王安铸，马晓昌，郭丽君

室性期前收缩是指希氏束及其分支以下的心室异位兴奋灶激动产生的提前冲动，在临床心律失常病人中常见。流行病学显示，在普通人群中，通过24 h或48 h动态心电图(holter)室性期前收缩的检出率为40%～75%[1]。诱发室性期前收缩的原因有很多，对于心脏结构或功能正常的病人而言，可能与精神紧张、焦虑、饮用咖啡有关；心肌梗死、心肌病等器质性心脏病，使用洋地黄、奎尼丁等药物，电解质紊乱等也可诱发室性期前收缩。室性期前收缩的临床表现轻重不一，轻者可能只表现为心悸、胸闷，重者可有头晕黑朦。药物干预室性期前收缩的疗效有限，一项关于阿替洛尔对无结构性心脏病的室性心律失常的随机安慰剂对照研究发现，阿替洛尔与安慰剂的作用相当[2]。应用盐酸普罗帕酮(心律平)、美西律等抗心律失常药物还应注意副作用[3]。中医药在治疗室性期前收缩上具有较好的疗效，可以减少室性期前收缩次数、减轻临床症状[4]。期前收缩属于中医学“心悸”“怔忡”范畴，治疗“脉结代，心动悸”的炙甘草汤是其中的代表方。本研究将对炙甘草汤治疗室性期前收缩的疗效进行系统评价，为炙甘草汤的临床应用提供更高的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，不限发表的时间、地区及是否应用盲法。

1.1.2 研究对象 符合室性期前收缩的诊断标准，即心电图显示室性期前收缩次数5次/min或24 h动态心电图显示30次/h或Lown分级[5]Ⅱ～ⅣA级，对于病人的年龄、性别、病程、基础病没有限制。

1.1.3 干预措施 对照组应用西医抗心律失常药物；试验组应用炙甘草汤，可根据病人的情况进行适度的加减。治疗疗程、药物剂量不限。

1.1.4 结局指标 主要指标为24 h动态心电图室性期前收缩的频数及疗效。次要指标为临床症状及中医证候改善情况。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献；②病例报道、动物实验研究等；③试验组使用西医抗心律失常药物；④炙甘草汤加减较原方差别太大；⑤结局指标、干预措施不能提取；⑥未提及室性期前收缩的次数；⑦Lown分级在ⅣB级以上者及其他恶性心律失常；⑧严重原发疾病。

1.2 文献检索方法 计算机检索中国知网、万方数据库、维普全文数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase。手工检索其他相关文献。检索时间为建库至2019年2月1日。检索词包括：“室性期前收缩”“室性心律失常”“室性早搏”“心律失常”“炙甘草汤”“复脉汤”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Beats”“Premature Ventricular Beat”“Ventricular Beat，Premature”“Ventricular Beats，Premature”“Ventricular Premature Complex”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Contraction”“Ventricular Contraction，Premature”“Ventricular Contractions，Premature”“Ventricular Ectopic Beats”“Ectopic Beat，Ventricular”“Ectopic Beats， Ventricular”“Ventricular Ectopic Beat”“Extrasystole，Ventricular”“Ventricular Extrasystole”“Ventricular Extrasystoles”“Premature Ventricular Complex”“Ventricular Complex， Premature”“ZhiGancao decoction”“Fried Licorice Combination”“ZGC”“Zhigancao soup”。

1.3 文献纳入与数据提取 由2名评价者独立进行文献检索，当存在争议时，先协商讨论，若争议仍未解决，与第3位评价者共同解决。文献的纳入首先通过阅读标题及摘要，排除不相关文献，通过阅读全文纳入符合要求的文献。数据提取采用自制的数据提取表，提取内容包括文献的基本信息、纳入病例的基本情况、干预措施、观察结果、不良反应。

1.4 文献质量评价 依据Cochrane系统评价手册进行文献偏倚风险评估。评估内容主要有：①随机分配方法；②分配隐藏的实施；③盲法的实施；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均方差(MD)，计数资料采用相对危险度(OR)进行分析，均使用95%置信区间(95%CI)表示。研究结果间异质性采用Q值统计量检验及I2检验，若P<0.1，I2≥50%，认为异质性较大，采用随机效应模型；若P>0.1，I2<50%，认为异质性可接受，采用固定效应模型。若异质性较明显，采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 经过筛选，最终纳入8篇文献[6-13]，共694例病人。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

图2 偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 24 h动态心电图室性期前收缩次数 5项研究[7-9，11-12]报道了24 h动态心电图室性期前收缩的次数，各研究结果间存在较大异质性(P<0.1，I2=85%)，采用随机效应模型。与对照组相比，试验组24 h动态心电图室性期前收缩次数减少[MD=-361.51，95%CI(-505.50，-217.53)，P<0.000 01]。详见图3。对纳入文献进行异质性检验，发现删除1项研究[8]后，各研究结果间异质性较前减小(P<0.1，I2=54%)，效应量没有统计学意义上的变化，结果较稳定，Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组24 h动态心电图室性期前收缩次数减少[MD=-459.02，95%CI(-640.04，-278.00)，P<0.000 01]。详见图4。亚组分析发现，炙甘草汤加减与美西律[7，11]相比，24 h动态心电图室性期前收缩次数减少[MD=-426.53，95%CI(-713.08，-139.98)，P=0.004]；炙甘草汤加减与心律平[8，12]相比，差异无统计学意义(P>0.05)。详见图5。

图3 室性期前收缩次数的Meta分析结果

图4 删除1项研究后室性期前收缩次数的Meta分析结果

图5 室性期前收缩次数的亚组分析

2.3.2 室性期前收缩疗效 5项研究[6，9，11-13]报道了室性期前收缩疗效，各研究结果间存在较大异质性(P<0.1，I2=52%)，采用随机效应模型。试验组室性期前收缩疗效优于对照组[OR=2.54，95%CI(1.27，5.08)，P=0.008]。详见图6。对纳入文献进行异质性检验，发现删除1项研究[9]后，各研究结果间异质性较前减小(P>0.1，I2=0%)，合并效应量无统计学意义上的变化，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组室性期前收缩疗效优于对照组[OR=1.85，95%CI(1.11，3.07)，P=0.02]。详见图7。

图6 室性期前收缩疗效的Meta分析结果

图7 删除1项研究后室性期前收缩疗效的Meta分析结果

2.3.3 临床疗效 7项研究[7-13]报道了临床疗效，各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型。与对照组相比，试验组临床疗效优于对照组[OR=3.37，95%CI(2.05，5.54)，P<0.000 01]。按照临床用药进行亚组分析发现，炙甘草汤加减与美西律[7，11]相比，临床疗效改善差异有统计学意义[OR=2.61，95%CI(1.20，5.70)，P=0.02]；与心律平[8，12-13]相比，临床疗效改善差异有统计学意义[OR=3.61，95%CI(1.51，8.60)，P=0.004]；与酒石酸美托洛尔[9]相比，临床疗效改善差异无统计学意义 [OR=10.36，95%CI(0.53，201.45)，P=0.12]；与莫雷西嗪[10]相比，临床疗效改善差异有统计学意义[OR=3.81，95%CI(1.33，10.94)，P=0.01]。详见图8。

图8 临床疗效的Meta分析结果

2.3.4 发表偏倚 绘制室性期前收缩疗效的漏斗图，发现漏斗图不对称，可能与研究的异质性有关。详见图9。绘制临床疗效漏斗图，发现漏斗图无明显的不对称，说明可能不存在发表偏倚。详见图10。

图9 室性期前收缩疗效漏斗图

图10 临床疗效漏斗图

3 讨 论

室性期前收缩属于中医“心悸”“怔忡”的范畴，对于本病的病机，大部分医家都认为以气血阴阳的亏虚为本、痰浊瘀血为标，临床上也以虚证多见[14-17]。炙甘草汤是治疗心悸的名方，该方出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”，由炙甘草、生姜、桂枝、人参、生地黄、阿胶、麦门冬、麻仁、大枣组成。方中生地黄为君药，发挥滋阴养血功效；炙甘草补气养心，麦门冬滋阴养心，桂枝温通心阳，共为臣药，补益阴阳气血；人参、大枣、生姜补益中焦，使气血有化生之源；阿胶、麻仁滋阴养血润燥。诸药合用，气血阴阳并补，调和阴阳，心悸定而脉律复。现代药理研究发现，炙甘草对于乌头碱、氯化钙诱发的大鼠室性期前收缩有一定的疗效[18]，其机制可能与抑制钙离子通道[19]、钾离子通道[20-21]有关。

本研究共纳入8篇文献，全部为中文文献，共694例病人。结果提示中药炙甘草汤加减与临床常用抗心律失常药物相比可以减少24 h室性期前收缩次数，改善临床疗效。亚组分析发现，炙甘草汤加减在减少24 h室性期前收缩次数方面优于美西律，与心律平相比差异无统计学意义；炙甘草汤加减在改善临床疗效方面优于美西律、心律平、莫雷西嗪。这一结果是否与异质性有关，具体机制如何，还需要进一步的探索。剔除24 h室性期前收缩次数、24 h动态心电图室性期前收缩疗效中的相关文献后发现异质性明显下降，且效应量前后变化差异无统计学意义，结果较稳定，异质性的产生可能与剔除的文献有关。1项研究[6]报道了QTd、QTcd，其代表了12导联心电图上QT间期最大值与最小值的差，可以用于评估抗心律失常药物的疗效[22]，结果表明，炙甘草加减对QTd、QTcd有轻度的缩短作用(P>0.05)，提示服用炙甘草汤加减可能较安全。

本研究纳入的文献均为中文文献，没有采用盲法，对于随机序列的产生也缺少具体的描述，且样本量小，质量等级低。虽然治疗所使用的基础方为炙甘草汤，但由于存在加减，药物的剂量不同，在评估过程中是否存在差异有待于进一步的探讨。希望有更多大样本、高质量的RCT进一步证实中药在室性期前收缩治疗方面的有效性，为临床治疗提供新思路。