胡翠, 李巍, 鲁慧, 顾洋, 钱莹莹, 伍博, 钱华

(苏州大学附属儿童医院,江苏 苏州 215025)

幼年性黄色肉芽肿(juvenile xanthogranuloma，JXG)是一种罕见的良性皮肤病，是最常见的非朗格汉斯细胞型组织细胞增生症，各个年龄均可发病，但最常见于婴幼儿[1]。JXG组织病理的特征性表现是真皮中大量组织细胞、泡沫细胞、多核巨细胞(如Touton 细胞)，以及淋巴细胞及嗜酸性粒细胞不同比例浸润[2]。现将我院皮肤科近年诊治的32例JXG患儿的临床资料进行总结分析，结果报道如下。

1 资料与方法

资料来源于2011年12月—2019年12月于本科室就诊并行病理活检确诊为JXG的患儿。JXG诊断标准：①有典型的皮疹表现；②皮损病理检查示真皮内大量组织细胞，可见泡沫细胞、多核巨细胞或Touton 细胞;③免疫组化CD68(+)、CD1a(-)、Langerin(-)及S-100(-)[3]。

统计患儿的临床资料，包括民族、性别、年龄、病程、发病部位、皮损颜色、皮损个数、辅助检查、病理组织及免疫组化表现，通过电话及临床复诊随访患儿的病情发展。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入32例JXG患儿，均为汉族，其中男23例，女9例，男女比例为2.56 ∶1；年龄5个月～15岁，平均(3.29±3.53)岁；病程1～18个月，平均(5.44±3.34)个月。25例(78.13%)发病年龄<5岁,其中7例<1岁。均既往体健，个人史无特殊，家族中也无类似病史。

2.2 临床表现

32例皮损表现为黄色23例(71.88%)、黄褐色4例(12.50%)、红色2例(6.25%)、皮色2例(6.25%)、暗红色1例(3.13%)。28例患者为单发皮损：其中头部3例(9.38%)，面部1例3.13%)，颈部2例(6.25%)，躯干8例(25.00%)，上肢4例(12.50%)，下肢8例(25.00%)，股沟1例(3.13%)，腋下1例(3.13%)。4例(12.50%)有2个或2个以上皮损，累及下颌、躯干、四肢。皮损大小直径0.3～1.5 cm。临床首诊23例(71.88%)考虑JXG，8例黄色瘤，1例血管瘤。32例患儿均无自觉症状，无发热、无神经系统症状、无骨折病史。眼科检查视力和角膜均正常。部分患儿临床表现见图1A～1C。

2.3 实验室检查

32例患者血常规、肝肾功能、血脂分析均无明显异常。组织病理表现：早期JXG 4例(12.50%)，可见真皮层大量组织细胞，散在淋巴细胞、多核巨细胞，少许嗜酸性粒细胞浸润(图2A)；成熟期JXG 25例(78.12%)，可见典型泡沫细胞，多核巨细胞，部分可见Touton巨细胞(图2B)；消退期JXG 3例(9.38%),可见大量梭形细胞，少许组织细胞、多核巨细胞及淋巴细胞浸润(图2C)。免疫组化结果(图3A～3D)：CD68(+)，CD1a(-)，S-100(-)，Langerin (-)。1例系统型JXG皮肤组织、肺组织及膈肌活检结果见组织细胞增生，部分胞浆有脂质空泡或呈泡沫状，散在多核巨细胞，骨髓穿刺未见异常。

2.4 影像学检查

1例多发性患儿肺部及腹部CT显示肺部及肝脏结节，PET-CT全身骨扫描未见异常。其余31例患儿肝、胆、脾、胰、肾B超均正常。

2.5 治疗及转归

28例单发的JXG皮损经手术切除后，随访0.5～2年未复发。4例多发患者中：3例因暂无皮外损害症状，未予治疗，随访皮疹缓慢消退；1例有肺部及肝脏占位，收入外科手术治疗，目前随访中。

图1 幼年黄色肉芽肿患儿临床表现 1A:头部单发黄色丘疹；1B：左上肢单发黄褐色丘疹；1C：下肢多发皮色丘疹

Fig.1 The clinical features of patients with JXG. 1A:A single yellow papule on the head; 1B: A single tawny papule on the left upper extremity; 1C: Multiple skin color papules on the lower extremities.

图2 幼年黄色肉芽肿患儿组织病理(HE，400×) 2A：早期:真皮层见大量组织细胞，细胞体积中等大小，胞浆少量或中等，无脂滴，无典型泡沫细胞，散在少许淋巴细胞及多核巨细胞；2B：成熟期:真皮层见组织细胞体积较大，胞浆丰富，可见空泡，散在泡沫细胞，数量不等的多核巨细胞，可见典型Touton巨细胞，细胞核呈花环状，散在嗜酸性粒细胞；2C:消退期：真皮内可见梭形细胞增生浸润，少许组织细胞、多核巨细胞及淋巴细胞浸润

图3 幼年黄色肉芽肿患儿免疫组化(100×) 3A：CD68阳性；3B：CD1a阴性；3C：S-100阴性; 3D:Langerin阴性

3 讨论

JXG由Adamson医生于1905年首次发现[4]，其病因不明，目前研究认为诱发因素可能与感染和物理因素有关[5]，也可能与肿瘤反应[6]、遗传[7]有关，多发性JXG与BRAF V600E突变[8]有关。JXG散在发病，5%～17%患者出生即有，75%于出生后1年内发病，约10%发生于成人[1]。儿童中男孩较常见，男女比例约1.5 ∶1[9]。本病多累及皮肤、黏膜，临床以孤立性皮损为主,常见受累部位为面部和颈部，也可累及中枢神经系统，骨骼，肺、肾、胃肠道等脏器，可伴发血液系统恶性肿瘤[1]。李春晓等[10]分析204例幼年黄色肉芽肿患者，男女比例为1.65 ∶1,皮损单发者占73.53%，1岁以内发病者占28.43%，5岁以内发病占72.06%。本研究32例患者男女比例为2.56∶1，25例(78.13%)在5岁以内发病，其中7例(21.88%)在1岁以内发病，皮损单发者28例(87.50%)，均与既往报道较一致。

JXG典型皮疹特点为坚实、隆起于皮肤表面的半球状丘疹或结节，初为淡红或红略带黄，日久转灰黑或棕色，直径为5～20 mm[9]。文献报道JXG有许多不典型表现，如皮角[11]、溃疡[12]、蓝莓松饼样皮损[6]、苔藓样斑块[13]等，因此仅根据临床表现容易误诊。本研究32例患者中有9例被误诊为“黄色瘤”、“血管瘤”，1例虽出生后即发现背部黄色丘疹，但家长未予重视，5个月时以呼吸道感染为首诊症状入内科治疗，多系统检查未确诊，后经我科会诊，行皮肤及肺部组织病理、免疫组化检查确诊为系统性JXG。本研究初次诊断误诊率为28.12%，与李春晓等[10]报道的误诊率53.92%比较明显偏低，可能与样本数较少有关。

JXG典型病理表现为真皮层内致密多核巨细胞及泡沫细胞浸润，可有Touton巨细胞，伴淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润，浸润状态随病程变化[2]。在病变早期，浸润的组织细胞形态单一，呈片状增生，并伴有胞质空泡化，夹杂少量炎性浸润；成熟期可见组织细胞空泡化更加明显，最终形成泡沫状细胞和瘤样巨细胞，可有典型的Touton巨细胞，血管周围可见更多的炎症细胞浸润；消退期可见成纤维细胞增生及组织纤维化[1-2]。本研究32例患儿组织病理结果示，4例(12.50%)处于病变早期，25例(78.12%)处于成熟期， 3例(9.38%)处于消退期，各期表现与上述报道相符。由于各阶段病理表现不同，JXG在成熟期可见典型泡沫细胞、多核巨细胞或Touton巨细胞时易于诊断，但对早期及消退期患儿，Touton巨细胞并非诊断必要条件，在组织细胞空泡化不明显时，需要免疫组化与其他类型组织细胞增生症相鉴别。JXG免疫组化特点是CD68(+)、CD1a(-)、Langerin(-)及S-100(-)。常需鉴别的疾病有：①先天性自愈性朗格汉斯组织细胞增生症：早期临床症状与JXG相似，可表现为大小不等红褐色结节，有自愈倾向，普通病理检查在早期JXG难以鉴别，但免疫组化S-100、Langerin和CD1a均阳性，可鉴别[14]。②孤立性网状组织细胞增生症：组织学上为大的单核或多核组织细胞，组织细胞有“毛玻璃”状物质，伴淋巴细胞浸润和真皮纤维化，无Touton巨细胞[1]。③播散性黄瘤:组织病理与多发性JXG无Touton巨细胞时鉴别困难，其临床发病年龄多在25岁以后，皮损数目更多更广，持续存在，并伴有粘膜病变或合并尿崩症[15]。④发疹性黄瘤：常伴有高脂血症，皮疹可随血浆脂蛋白水平变化而增多或减少，组织病理表现为真皮浅层大量组织细胞及泡沫细胞，无典型多核巨细胞及Touton巨细胞，JXG和代谢无关，血脂无异常[16]，可与多发性JXG鉴别。⑤泛发性发疹性组织细胞瘤：常见于成人，儿童一般在4岁前发病，有自限性，组织学上可见大量组织细胞，但无多核巨细胞及Touton巨细胞[17]。⑥肥大细胞增生症：也可表现为褐色丘疹，但常有Darier征阳性，组织学上可见肥大细胞浸润，甲苯胺蓝染色阳性。⑦Erdheim-Chester病：与JXG病理及组化结果类似，但其多见于成人，平均诊断年龄55岁，除皮肤、眼眶、肺、脑受累外，最常见骨骼受累，多以病变处骨痛为首发症状[18]。本研究中1例5个月大患儿合并肺部及肝脏占位，首发症状为肺部感染，实验室检查、全身PET-CT骨扫描及骨髓穿刺均正常，可鉴别。

单发的JXG病程具有自限性，一般无需治疗[1]。对局部器官有损害或压迫时可采取手术切除。对于系统性JXG患者，目前一般采取综合疗法，包括糖皮质激素、长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷等[19]，虽然一般联合用药可使大部分皮损完全缓解和消除，但用药时也要权衡药物的毒副作用[20]。此外，JXG可能导致的严重症状如侵害眼眶等需联合手术切除及放化疗，近期有报道贝伐珠单抗对眼前房瘤体有效[21]。本研究28例单发JXG手术切除后随访0.5～2年无复发；3例多发患者随访2年无皮外损害症状；1例系统型JXG住院抗感染及外科手术治疗后出院，目前随访中。

JXG根据典型的临床表现诊断并不困难，但不同时期皮疹形态表现各异，且有如皮角、溃疡、斑块等不典型临床表现，此外，系统性JXG因其临床表现的复杂性，确诊更加困难，因此临床上有必要行病理检查以减少误诊率。