杜 漠，仝红娟，唐文强，刘 斌

(1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046)

喹啉是一类具有重要用途的芳香杂环化合物，被广泛应用于药物研究[1-2]、染料化工[3-4]、化学分析[5-6]等领域。因此，关于喹啉类化合物的合成及应用研究一直是有机化学领域的研究热点[7-9]。尤其是在药物研发领域，喹啉类化合物作为重要的活性中间体，被大量应用于各种活性药物分子的合成，如抗肿瘤药物安罗替尼(Anlotinib)[10]及吡咯替尼(Pyrotinib)[11]、抗疟疾药物他非诺喹(Tafenoquine)[12]、抗艾滋病药物沙奎那韦(Saquinavir)[13]等。

基于喹啉类化合物所表现出的优异的生物活性，为了研究2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇在构建新的活性药物分子方面的应用，作者以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸为原料，在三氯氧磷溶剂中，一步反应合成目标化合物2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇，通过1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行确证，并通过单因素实验对合成条件进行优化。

1 实验

1.1 试剂与仪器

柱层析硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；5-氨基-2-甲氧基苯酚、丙二酸，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；其它试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)，德国Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国Waters公司。

1.2 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成

以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸为原料，在三氯氧磷溶剂中经过分子内关环反应得到2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇，合成路线如图1所示。

图1 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成路线

室温下，将5-氨基-2-甲氧基苯酚7.0 g(50.3 mmol)和丙二酸5.8 g(55.4 mmol)加入到三氯氧磷(60 mL)中;搅拌均匀后，在100 ℃下反应5 h。TLC监测反应结束后，减压浓缩除去大部分三氯氧磷；搅拌下将剩余反应液缓慢倒入冰水混合液(60 mL)中，然后搅拌下缓慢加入4 mol·L-1的氢氧化钠溶液，调节体系至中性(pH=7)；再加入乙酸乙酯萃取(3×80 mL)，有机相经饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、柱层析分离(V石油醚∶V乙酸乙酯= 3∶1)得到目标化合物8.0 g，淡黄色固体，收率65.4%(以5-氨基-2-甲氧基苯酚计)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)，δ:10.67(br,1H),7.56(s,1H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),3.97(s,3H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:152.96,151.12,146.73,145.21,141.58,119.70,118.98,110.84,102.10,56.32；ESI-MS,m/z:242.05[M-H]-。

2 结果与讨论

2.1 合成条件优化

2.1.1 物料比

在三氯氧磷溶剂中，5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸发生分子内关环反应得到目标化合物。反应过程中，首先是丙二酸上的2个羧基发生酰氯化，然后一边的酰氯与5-氨基-2-甲氧基苯酚上的氨基形成酰胺，另一边的酰氯与苯环发生付克酰基化反应，最后再经过氯代反应得到目标化合物。因为反应在三氯氧磷溶剂中进行，所以物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)对目标化合物的收率影响很大。综合原料成本及后处理难易程度，在固定反应温度为100 ℃、反应时间为5 h时，选择丙二酸过量，考察物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)对目标化合物收率的影响，结果见表1。

表1 物料比对目标化合物收率的影响

从表1可知，随着丙二酸用量的增加，目标化合物收率逐渐升高，当n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)为1.1∶1时，收率达到最高，为65.4%；继续增加丙二酸用量，收率基本保持不变。所以，确定最优物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)为1.1∶1。

2.1.2 反应温度

固定物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)为1.1∶1、反应时间为5 h，考察反应温度对目标化合物收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对目标化合物收率的影响

从表2可知，当反应温度较低(50 ℃)时，TLC显示产物很少，未分离纯化计算收率；随着反应温度的升高，收率逐渐升高，在反应温度升至100 ℃时，收率达到最高，为65.4%；但当反应温度升至回流温度(110 ℃)时，收率基本保持不变。所以，确定最优反应温度为100 ℃。

2.1.3 反应时间

固定物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)为1.1∶1、反应温度为100 ℃，考察反应时间对目标化合物收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对目标化合物收率的影响

从表3可知，随着反应时间的延长，目标化合物收率逐渐升高，在反应5 h时，收率达到最高，为65.4%；继续延长反应时间，收率基本保持不变。所以，确定最优反应时间为5 h。

2.2 1HNMR、13CNMR分析

2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的1HNMR、13CNMR 图谱如图2所示。

从图2a可知，δ10.67，宽峰，积分1H，为酚羟基氢(Ar-OH)；δ7.56、δ7.29、δ7.23处的单峰，积分均为1H，为芳香环上的氢(Ar-H)；δ3.97，单峰，积分3H，为甲氧基氢(-OCH3)。从图2b可知，δ152.96、δ151.12、δ146.73、δ145.21、δ141.58、δ119.70、δ118.98、δ110.84、δ102.10均为芳香环上的碳(Ar-C)；δ56.32为甲氧基碳(-OCH3)。

图2 2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇的1HNMR(a)和13CNMR(b)图谱

通过ESI-MS分析确定分子量，进一步证明2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇结构的正确性。

3 结论

以5-氨基-2-甲氧基苯酚和丙二酸为原料，在三氯氧磷溶剂中，一步反应合成目标化合物2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-醇。在物料比n(丙二酸)∶n(5-氨基-2-甲氧基苯酚)为1.1∶1、反应温度为100 ℃、反应时间为5 h的最优条件下，收率达到65.4%(以5-氨基-2-甲氧基苯酚计)。该合成方法简便有效，为喹啉类化合物库提供了一种结构新颖并可以继续衍生化的母核分子。