王咏琪 仝红娟

摘      要： 以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亚胺化钾为原料，经过亲核取代反应合成得到目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对产物收率的影响因素进行了考察，确定了最佳反应条件为：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反应温度100 ℃;反应时间9 h。在最佳反应条件下，目标产物收率为76.8%。

关  键  词：哌啶酮衍生物;4-哌啶酮;亲核取代反应;合成

中图分类号：TQ463       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）04-0560-04

Abstract：3-Phthalimide-1-boc-piperidin-4-one was synthesized from tert-butyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1- carboxylate and potassium phthalimide through nucleophilic substitution reaction. The structure of the product was confirmed by 1H NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions were also determined as follows： n（compound 3） ∶n（compound 2） = 1.1∶1， the reaction temperature 100 ℃ and the reaction time 9 h.Under above conditions， the yield of target compound reached 76.8% .

Key words： Piperidone derivative; 4-piperidone; Nucleophilic substitution reaction; Synthesis

哌啶酮衍生物作为一种重要的医药中间体，广泛地应用于很多药物分子结构中[1-3]。4-哌啶酮是一种具有代表性的哌啶酮衍生物，其结构上的羰基、邻位的亚甲基以及氮取代可以发生许多有机反应[4]，因而被广泛地应用于各种药物分子的设计合成中，例如用于治疗帕金森类精神药物哌马色林（Pimavanserin）（图1）[5]、胃肠道动力药物西沙比利（Cisapride）（图2）[6]、抗过敏性结膜炎滴眼液阿卡他定（Alcaftadine）（图3）[7]、抗过敏药物酮替酚（Ketotifen）（图4）[8]、镇痛药物芬太尼（Fentanyl）[9]和盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（图5）[10]、抗哮喘药物芬司匹利（Fenspiride）[11]（图6）等药物分子的合成。

为了研究3-氨基-1-取代哌啶-4-酮在构筑药物分子中的应用，本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和邻苯二甲酰亚胺化钾为原料，经过亲核取代反应合成3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对产物收率的影响因素进行了考察，确定了最佳的反应条件[12]。该方法具有操作简单、收率高等优点，为3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一种新的思路及工艺条件。……