朱慧敏，许小津，熊 燕，张美英

(南昌大学a.研究生院医学部2017级； b.第二附属医院内分泌代谢科， 南昌 330006)

卡尔曼氏综合征(kallmann综合征)是伴有嗅觉减退或缺失的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH),而IHH是指因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌或功能障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，引起性腺功能不足的疾病。kallmann综合征发病率低，临床上较少见，南昌大学第二附属医院2019年7月9日收治1例kallmann综合征患者，现结合相关文献对其临床资料进行回顾性分析，报告如下。

1 临床资料

患者，女，17岁，因自幼嗅觉缺失，至今无第二性征发育入院。患者家属诉患者自幼便出现嗅觉消失，无法辨别气味，当时未予以重视。至今患者无第二性征发育，乳房未生长，无腋毛及阴毛生长，无月经来潮。曾于2019年5月至江西省妇幼保健院就诊，查促卵泡生成素、促黄体生成素、雌二醇低，颅脑及磁共振提示双侧嗅球、嗅束未见显影。现为进一步明确诊断于2019年7月9日入本院内分泌科。入院查体：营养一般，体型消瘦，神志清楚，甲状腺未触及肿大。心率103次·min-1，律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹软，无压痛及反跳痛。生理反射正常，病理反射未引出。双下肢无水肿。专科查体：身高158 cm，体重41 kg，体重指数(BMI)16.42 kg·m-2，血压101/71mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，无皮肤色素沉着，无视野缺损，耳廓外形正常，粗测听力正常，鼻腔无异常分泌物，无法识别酒精、醋和清水气味。无牙龈缺损，无唇腭裂。双乳平坦(乳房Tanner分期Ⅰ期)，无腋毛生长，无阴毛生长(阴毛Tanner分期：P1期)，幼稚外阴。

辅助检查(2019-05-06江西省妇幼保健院)。抗穆勒氏管激素(AMH)1.97 ng·mL-1。性腺激素：促卵泡生成素(FSH)0.69 U·L-1↓,促黄体生成素(LH)0.19 mU·mL-1↓，雌二醇(E2)14.2 pg·mL-1↓，泌乳素(PRL)8.47 ng·mL-1(5.18～26.53 ng·mL-1)，睾酮17.62 ng·dL-1(10.83～56.94 ng·dL-1)，孕酮<0.1 ng·mL-1↓。游离甲状腺激素及抗体：FT3 3.72 pg·mL-1↑，FT4 0.91 ng·dL-1，TSH 5.27 mU·L-1↑，TgAb 493.52 U·mL-1↑，TPOAb 402.68 U·mL-1↑。妇科彩超：始基子宫？卵巢未探及。染色体分析:46，xx，320～400条带阶段G显带染色体分析未见明显异常。2019-06-05双能骨密度：正位腰椎Z评分-1.26，骨量减少。垂体/颅脑磁共振平扫：1)垂体MR未见异常；2)双侧嗅球、嗅束未见显影，符合Kallmann综合征表现(影像学资料丢失)。

入院后完善相关检查。1)一般检查：血常规、肝肾功能、电解质、尿粪常规、血糖、血脂、叶酸维生素B12、肿瘤四项等均正常。2)性激素检查：LH<0.07 mU·mL-1↓，FSH 0.98 mU·mL-1↓，E2 19.01 pg·mL-1↓，孕酮<0.21 ng·mL-1↓，PRL 15.32 ng·mL-1，睾酮28 ng·dL-1。3)GnRH兴奋试验：注射戈那瑞林25 μg前后各时点FSH、LH水平变化见表1。4)其他相关激素：游离甲状腺激素及抗体：FT3 3.83 pg·mL-1，FT4 1.05 ng·dL-1，TSH 10.617 mU·L-1↑，TgAb 425 U·mL-1↑，TPOAb>1300 U·mL-1↑。生长激素1.04 ng·mL-1。皮质醇(8：00)18.08 μg·dL-1，(0：00)1.15 μg·dL-1。醛固酮(卧位)10.39 ng·dL-1，(立位)27.31 ng·dL-1。血管紧张素(卧位)111.9 pg·mL-1↑，(立位)123.9 pg·mL-1↑，ACTH正常。5)影像学检查：常规心电图：窦性心律、房性早搏。双肾上腺CT平扫描+增强：左侧肾上腺内侧支稍增粗，增强后强化均匀。6)基因检测：患者FGFR1基因杂合缺失，其父母均阴性。

表1 注射戈那瑞林前后不同时刻患者激素水平情况 mU·mL-1

2 讨论

kallmann综合征是伴有嗅觉减退或缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症，嗅觉异常这一特征将KS与其他类型的IHH区别开来，后者嗅觉功能正常。IHH临床少见，有研究[1]表明，IHH男性发病率为1/4000～1/10 000，女性发病率较男性低2～5倍；而Kallmann综合征约占IHH的40%～60%。Kallmann综合征是一种遗传异质性疾病，与遗传和基因突变有关，可呈常染色体显性或隐形遗传。随着基因组测序及生物信息学的发展，目前已报道有超过20个基因突变与Kallmann综合征有关，常见的包括：KAL1、FGFR1、FGF8、CHD7，ANOS1、HS6ST1、Sox10、SEMA3A、WDR11、IL17RD、PROKR2、PROK2，FEZF139[2-3]。这些基因在胚胎发育过程中参与一组专门处理嗅觉的神经细胞(嗅觉神经元)的形成和迁移，这些神经细胞起源于嗅觉区域的中枢神经系统之外，胚胎发育过程中迁移到大脑中嗅球的位置，而嗅球对嗅觉的感知起着至关重要的作用。GnRH神经元是起源于神经嵴和外胚层祖细胞，然后在发育过程中同嗅觉神经细胞一同迁移到大脑，这一途径就提供了嗅觉与生殖之间的发育联系。这些基因突变扰乱了嗅觉神经细胞和产生GnRH神经细胞的迁移，产生GnRH的神经元在大脑中的错位就无法产生GnRH，导致IHH的发生，此外，嗅觉神经细胞没有延伸到嗅球，这个个体的嗅觉就会受损或缺失，从而导致Kallmann综合征[4]。

有报道[5]提出，Kallmann综合征除嗅觉缺失外，也有腭裂和唇裂，少牙龈和手足裂，色盲，单侧肾发育不全，中枢听力障碍，手的镜像运动(同步运动)和共济失调，色盲。本例患者是一名青少年女性，临床上罕见，主要表现为嗅觉缺失及无第二性征发育。通过GnRH兴奋试验，发现LH及FSH基础值极低(其中LH低于0.7 mU·mL-1)，予以戈那瑞林25 μg静脉注射后，LH峰值小于6 mU·mL-1，FSH值虽呈翻倍增长，但峰值延迟。结合患者垂体及颅脑磁共振结果报嗅球、嗅束无显影，可诊断患者Kallmann综合征。后进一步完善基因检测，发现FGFR1杂合缺失，该基因通常以常染色体显性遗传为主，但其父母均无该基因及其他相关基因的缺失，考虑患者FGFR1杂合缺失为基因突变所致，故进一步诊断明确。

Kallmann综合征女性患者在治疗上，通常采用雌孕激素替代治疗，该患者无第二性征发育，首先应予以戊酸雌二醇1 mg·d-1(6～12月)，后增加剂量至2 mg·d-1(6～12月)，补充雌激素，促进乳房、子宫、卵巢及外生殖器的发育，到达成人水平后，再周期性联合孕激素模拟正常生理周期，若要怀孕，则用脉冲式GnRH治疗，诱导规律月经及促进排卵[6]。同时，该患者伴有亚临床甲状腺机能减退及桥本甲状腺炎，需加用左甲状腺素钠片50 μg·d-1治疗。

Kallmann综合征作为一种特殊类型的IHH，发病率低，临床上罕见，很多患者对自己第二性征未发育未引起重视，或羞于启齿，不愿来院就诊，导致不能得到及时有效的治疗。同时临床上很多医师对该病不清楚或在诊治方面存在疑惑，造成漏诊或误诊，延误患者治疗。本案例，从临床表现、诊断到治疗，比较全面地展现了Kallmann综合征的诊疗思维，为临床医师提供了一个较好的病例。