蒙剑芬 马龙新 高其琛 肖勇 马中双 骆爱姝

摘  要：目的  探讨EF（eosinophilic fasciitis，EF）临床特点，提高风湿科医生对EF的认识以及规范诊治水平。方法  分析EF临床表现及辅助检查结果，报告 1 例EF的病例，并复习相关文献。结果  患者为33岁男性，有四肢肿胀硬化及“静脉沟”表现，伴外周血嗜酸性粒细胞比例及数目，炎性反应物增高，高丙种球蛋白血症，MR可见小腿肌筋膜增厚表现，确诊为EF，经激素及甲氨蝶呤治疗后，患者四肢肿胀硬化改善，嗜酸性粒细胞数目及比例，炎性反应物正常，血IgG水平下降。结论  EF是一种以筋膜弥漫性肿胀硬化为特征的罕见自身免疫性疾病，易与系统性硬化症相混淆，需仔细鉴别后进行规范诊治。

关键词：嗜酸性筋膜炎;临床表现;规范诊治

中图分类号：R593.9    文献标识码：A    文章编号：1009-8011（2020）-11-0191-02

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF），1975年由Shulman首次报道，故又称为Shulman病。该病是一种以筋膜纤维化及炎症浸润、皮肤水肿硬化、血嗜酸性粒细胞增多为特征的少见自身免疫性疾病病。迄今为止，EF的病因及发病机制尚不完全明确。目前，该病需在排除其他可引起筋膜炎和嗜酸性粒细胞增多的疾病基础上，依靠患者临床表现、实验室和器械检查，病理活检等进行综合分析后进行诊断。近期我科收治了1 例EF患者，结合文献进行分析，以便增强对该病的早期识别和规范诊治，现报道如下。

1  病史摘要

患者男，33岁，因“四肢皮肤肿胀硬化6个月”于2019年3月15日入住风湿科。6个月前患者无诱因出现双下肢小腿肿痛，伴瘙痒，下肢抬高后肿胀可缓解，未重视。1个月前患者手部外伤后出现双手背及前臂肿胀疼痛，逐步出现上述部位皮肤硬化伴肤色变暗，曾至当地医院拟诊“痛风”，予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40mg/d，皮肤肿痛较前缓解，停用激素后病情反复，于3月11日至我科门诊就诊，查：类风湿因子阴性、C-反应蛋白42.5mg/L、血沉64.0mm/h;抗CCP抗体阴性;自身抗体：抗核抗体滴度1：100，颗粒型，ENA，抗dsDNA阴性;血常规：白细胞：6.31×109/L、嗜酸性粒细胞比例20.3%（参考值范围：0.5%～5.0%），嗜酸性粒细胞数：1.28×109/L（参考值范围：0.02～0.5）;小腿MR：两侧小腿肌筋膜增厚、小腿周围软组织肿胀（图1），门诊拟“四肢硬化待查：嗜酸性筋膜炎？硬皮病？”收入院。

患者无雷诺现象，无口干眼干，无面部红斑等。既往体健。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏95次/分，血压145/75mmHg，神清，精神可。心、肺查体（-）。双手背、双前臂、双小腿皮肤肿胀，触之硬，如板状。双侧小腿及手背皮膚颜色偏暗，两侧前臂有“沟槽征”表现。双手呈“祈祷征”。腕关节处皮肤发硬，无压痛，活动度下降。入院后辅助检查：IgG：30.70g/L（参考值范围：6.94～16.20）、IgA：4.67g/L（参考值范围：0.68～3.72）;血细胞形态学正常;抗中性粒细胞抗体：阴性;左小腿皮肤活检，病理提示：真皮和皮下组织慢性炎症，伴间质玻璃样变性，局灶血管壁炎症，管腔狭窄，血管周围可见炎细胞浸润。结合患者症状体征及辅检，排除系统性硬化症，诊断EF。

2  方法

治疗予甲泼尼龙琥珀酸钠（生产厂家：国药集团容生制药有限公司;国药集团容生制药有限公司;生产批号：19011305）40mg/d，10d后减量至醋酸泼尼松30mg/d（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司;生产批号：181216203），同时予甲氨喋呤10mg（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司;生产批号：036190301），1次/周。

3  结果

上述治疗1个月后，患者四肢皮肤肿胀发硬情况好转，复查血常规提示嗜酸性粒细胞数目及比例正常，血沉，C反应蛋白恢复正常，血IgG水平下降。

4  讨论

EF是一种罕见的以筋膜弥漫性肿胀硬化为特征，可伴嗜酸性粒细胞增多，高免疫球蛋白及血沉增快的自身免疫性疾病。

该病发病率低，法国地区EF的患病率仅为14/100万[1]，而中国缺乏相关的流行病学调查数据。该病发病年龄多为中老年人，无明显性别差异。EF的病因及发病机制未完全明确。剧烈的体力劳动或创伤[2-4]，药物如他汀类药物，苯妥英钠，流感疫苗，肝素等可诱发EF[4-5]。EF可伴发如自身免疫性甲状腺炎，原发性胆汁性胆管炎，系统性红斑狼疮等免疫性疾病，提示免疫机制在EF的发病过程可能发挥作用[6-8]。外周血的高丙种球蛋白血症以及某些患者受累筋膜部位的IgG和C3沉积进一步支持EF中免疫机制的参与[9]。受累筋膜主要的浸润细胞为巨噬细胞及CD8+T细胞，后者可通过释放颗粒酶B发挥细胞毒作用[10]。此外，EF患者血清及筋膜中金属蛋白酶的组织抑制剂表达水平增高，其可使金属蛋白酶失活进而调控皮肤组织的细胞外基质的含量参与EF的纤维化进程[11]。

EF临床表现为对称性四肢疼痛性水肿后出现的进行性的真皮，皮下脂肪及筋膜层的硬化[12]。患者可出现上肢及下肢的受累，而单纯的双下肢受累较单纯双上肢更常见。少数患者可有手和或足部的受累，但受累范围常不包括指趾，据此可与系统性硬化症相鉴别。由于筋膜及肌层对皮肤真皮层的牵拉，患者可出现“橘皮样”以及“沟槽征”改变。“沟槽征”又称静脉沟，为沿静脉走行的线样凹陷，在肢体抬高时尤为明显。因前臂筋膜严重的纤维化致肌腱挛缩，可呈现“祈祷征”。

据报道63%～86%患者嗜酸性粒细胞增高，且常在急性期出现，持续时间短，经治疗后可迅速恢复正常。50%患者有多克隆高丙球蛋白血症，血肌酸激酶，醛缩酶可升高。EF患者可出现抗核抗体阳性，但缺乏系统性硬化症及系统性红斑狼疮的特异性抗体。活动期EF患者受累肢体MR见高信号的增厚筋膜，伴明显筋膜强化，偶见邻近筋膜的肌肉和皮下组织的异常。治疗前后MR有助于监测疾病活动程度和评估治疗反应，并可指导活检的最佳位置[12]。全层皮肤，肌肉及筋膜的活检是诊断EF的金标准。疾病初期见筋膜及皮下组织的水肿，伴淋巴细胞，浆细胞，组织细胞、嗜酸性粒细胞浸润，其中嗜酸性粒细胞浸润最具特异性。疾病的进展后出现表皮萎缩，真皮下层及皮下组织胶原束增多，筋膜增厚[12]。

2014年西班牙学者[2]提出EF分类诊断标准，该标准在排除系统性硬化症的基础上，符合2条主要标准或1条主要标准加2条次要标准，可诊断为EF。主要标准包括：对称或非对称，弥漫（四肢、躯干和腹部）或局限（四肢）的皮肤及皮下组织肿胀、硬化和增厚;活检提示筋膜增厚，伴淋巴和巨噬细胞浸润，伴或不伴嗜酸性粒细胞浸润。次要标准：外周血嗜酸性粒细胞>0.5×109/L;高丙种球蛋白血症>1.5g/L;肌无力和（或）醛缩酶水平的增高;沟槽征或“橘皮样改变;T2加权像呈高信号的肌筋膜。本例患者初有双下肢小腿肿痛疼痛硬化，后在手部外伤后，出现手背及前臂的肿胀硬化。體检可见前臂“沟槽征”。实验室检查见外周血嗜酸性粒细胞增多，高丙种球蛋白血症。小腿MR在T2见高信号的肌筋膜，故而患者EF的诊断明确。本例患者皮肤筋膜活检未见上述标准表现，与患者活检位置表浅，未至筋膜层相关。因此在临床实践中，疑诊EF活检取材需深达筋膜层。患者有双腕关节挛缩以及活动受限，根据2018年EF诊治指南[14]，其病情评分为2分，提示病情严重。

EF的治疗推荐使用糖皮质激素，初始剂量为0.5～1mg/（kg·d），根据病情逐步减量。由于缺乏高水平的研究证据，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，环孢素，硫唑嘌呤等可作为治疗选择，尤其对激素抵抗的难治性患者。基于个体化病情，患者可在系统性治疗的基础上联合运用局部治疗，光疗等方法。对于合并关节挛缩的患者，初期康复治疗可诱发疾病活动可能，故而需权衡利弊，在利大于弊情况下，推荐康复治疗以改善患者肢体的活动度。对难治性患者，氨苯砜，酮替芬，西咪替丁，氯喹，羟氯喹可作为辅助治疗药物。

参考文献

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