戴 冰，占 美，刘怿晗，徐

（1. 四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041； 2. 四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

肺癌是全球发病率和死亡率最高、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤［1］。非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低［2］。如今，精准靶向治疗为患者带来了更长的生存期与较高的生活质量。吉非替尼是第1 个用于治疗NSCLC 的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的信号传导通路而发挥作用［3］。YANG 等［4］的 研 究 显 示，易 瑞 沙 泛 亚 研 究（IPASS）方案对于EGFR 突变患者无进展生存期（PFS）明 显 优 于 化 学 治 疗（ 简 称 化 疗） 组（HR= 0.74，P＜0.000 1），客观反应率显著高于化疗组（43.0%比32.2%，P=0.000 1）。新型抗癌药物的价格增长速度快于其带来的生存益处，给维持可持续医疗体系发展带来了巨大挑战，如何合理配置医疗资源，需综合考量新的治疗方式和经济影响后作出决策。鉴于药物经济学评价方法在实践和决策中所起的重要作用，其科学性和规范性是影响评价结果及其应用的关键。本研究中审查和评估了晚期NSCLC 靶向药物吉非替尼治疗的经济学证据，并通过评估工具对研究质量进行评分，以进一步规范相关经济评价。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：患有组织学或细胞学证实的NSCLC；对照措施，不局限于特定的比较药物；经济学评价指标，含费用相关或成本-效用、成本-效果、成本-效益等数据；研究类型，关于吉非替尼的药物经济学研究，语种限定为中英文。

排除标准：仅有摘要；重复发表文献；无明确的经济学指标；综述。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed，Embase，Cochrane Library、中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库及卫生经济学数据库（NHS，EED，HEED），检索时间为自建库至2019年11 月10 日。英文检索词包括gefitinib OR iressa AND economic evaluation OR economic analysis OR cost minimization OR cost effective OR cost benefit OR cost utility OR cost。中文检索词包括“吉非替尼”“易瑞沙”“成本”“经济学分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“成本-效果分析”。

1.3 数据提取

所有文献均由2 名研究人员独立提取，存在分歧时由第三名研究者进行评审。提取的基本信息主要包括国家、研究视角、资料来源、比较对象、用药时间、基因表型、研究方法、临床指标、经济学指标等。

1.4 文献质量评价

研究的质量由2 名研究人员进行评估，产生分歧时讨论决定。采用卫生经济学研究质量（QHES）［5］量表进行评价，由16 个问题组成，其得分标准为是（满分）或否（零分）。最终将16 项总分合计，根据分数高低进行文献质量分层：0 ～24 分，质量非常差；25 ～49 分，低质量；50 ～74 分，中等质量；75 ～100 分，高质量。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

共检索出992 篇文献，最终38 篇［6-43］纳入系统评价。流程图见图1。纳入文献中，英文文献21 篇，中文文献17 篇。研究对象包括吉非替尼与第1 代酪氨酸激酶抑制剂（TKI，厄洛替尼、埃克替尼）、第2 代TKI（阿法替尼）、第3 代TKI（奥西替尼）之间的比较，以及与化疗的比较，成本-效用分析研究见表1，成本-效果分析研究及其他研究见表2，各研究马尔可夫模型输入参数［44-47］见表3。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的研究设计

2.2.1 成本-效用分析

共有21 篇文献运用的经济学方法是成本-效用分析，其中16 篇以马尔可夫模型建模，2 篇以决策分析模型建模，1 篇采用离散事件仿真模型，1 篇采用分区生存模型。详见表1。

资料来源：纳入文献中研究资料的来源多是Ⅲ期临床试验（见表1），是目前广泛采用的研究设计，另外2 篇采用回顾性分析，该方法要求对混杂因素进行统计控制，且现有数据往往难以达到研究设计本身的要求。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］、LU 等［15］采用网状Meta 分析或Meta 分析的结果作为模型参数。二次文献研究的特点是研究时间快，研究成本小，但必须基于充足的现有文献，以及不同研究文献的可比性等假设条件。

成本：成本范围确认需要与研究角度一致，15 篇从医疗卫生角度出发，成本核算主要为直接医疗成本（药品、检 查、不良反应处理成本）。HOLLEMAN 等［10］、LIMWATTANANON 等［11］从社会角度进行分析，除了医疗成本还包括社会成本，即直接非医疗成本（如患者及看护者就医的交通费用）及间接成本（看护者因陪同而损失的时间成本）。NARITA 等［19］、THONGPRASERT 等［22］从医疗付款人角度进行了成本核算。如果疾病治疗时间超过1年，就应对成本进行贴现，经统计，21 篇研究中有15 篇对成本进行了贴现，贴现率为1.5% ～5.0%。

表1 成本-效用分析结果

健康产出-效用：纳入文献主要采用的效用指标为质量调整生命年（QALY），QALY 等于剩余的生命年数乘以这段时间内的健康效用值，因此报告效用指标时，需先估计健康效用值。各个效用值的来源见表2。大部分研究是在NAFEES 等［44-45］研究的基础上结合不良反应效用负值进行调整，或直接采用已有的研究结果。LIMWATTANANON［11］应用五维健康量表问卷（泰国版），对因NSCLC 住院的18 岁及以上患者进行访谈。通过时间权衡法得出的公式将量表健康状态的值转换为0-1 效用分数。CHOUAID 等［16］从发表的Ⅲ期试验研究中获得欧洲五维健康量表问卷数据转换为效用值。

表2 成本-效果分析及其他研究结果

表3 各研究马尔可夫模型输入参数

阈值：成本-效果阈值是药物经济学评价的外生GDP 法确定成本-效果阈值的评价指标，2002年，世界卫生组织（WHO）在考察了各国的经济状况后，建议使用人均国内生产总值（GDP）法确定成本-效果阈值。具有经济性，增量成本效果比（ICER） ＜人均GDP；酌情考虑，人均GDP＜ICER ＜3 倍GDP；不具有经济性，ICER ＞3 倍人均GDP。大部分研究沿用的都是WHO 这一标准［6-8，13-17，20-21，25-26］。由于此标准忽略了经济因素以外的其他许多因素，因此在借鉴WHO 标准的同时，各国还应制订适合本国具体情况的阈值。AGUILAR-SERRA 等［9］研究中参考的是西班牙国民保健服务的成本-效益阈值［49］，当ICER ＜24 000/QALY 时，结果具有经济性。荷兰为确保药物经济学能在决策制订过程中发挥更好的作用，其公共卫生及卫生保健委员会提出了一个阈值上限80 000 欧元/QALY，HOLLEMAN 等［10］研究中采用了这一阈值。加拿大并未对成本-效果阈值做出规定，而在EZEIFE 等［12］研究中，阈值设定为100 000 美元/QALY，该研究表示，曾有研究中建议阈值在每QALY 5 万～10 万美元之间［50-51］。另外，SKEDGEL 等［52］发现，在审查的100 份pCODR 报告中，那些临床受益低于15 万美元的报告均获得批准。在泰国的一些研究中，LIMWATTANANON 等［11］提到国家阈值范围为4 500 美元，THONGPRASERT 等［22］依据《国家基本药物目录开发指南》应用的阈值为100 000 株/ QALY 。日本经济学研究采用的成本-效果阈值为48 100 ～57 700 美元/QALY［19，27］，此值来源于一项意愿支付值（WTP）的国际调查［53］。

敏感性分析：除LEE 等［20］及KIMURA 等［27］的研究外，其余均进行了敏感性分析。通过单因素敏感性和概率敏感性分析来评估模型不确定性对不同治疗方案成本-效益的影响，单向灵敏度分析，关键参数通常在基线值的95%CI或25%或50%范围内变化，结果用龙卷风图表示。概率敏感性分析使用二阶蒙特卡罗模拟1 000 次，以获得一个可接受的成本-效益曲线。由于成本-效益模型有时是基于大量的假设，有8 项研究［10-11，13，15，19，21-22，24］进行了场景分析来测试假设的稳健性。

2.2.2 成本-效果分析

成本-效果分析一般只适用于比较药品只体现或主要体现在某一个临床产出指标时（OS，PFS，ORR，MST）。12 篇中文文献采用了成本-效果分析（见表2），多以成本/有效率及成本/PFS（MST）为经济学指标，4 篇以成本/PFS（MST）为经济学指标。其中，5 篇未提及研究角度，资料来源多为回顾性分析，李洪超等［32］、康倩等［38］采用Meta 分析结果进行评价。

2.2.3 其他

赵云等［29］、陈鹏等［40］、刘宝等［41］、王开云等［42］对吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌进行了成本分析（见表2）。主要是通过回顾性收集治疗过程中的直接医疗成本，并与参照药物进行比较。

2.3 文献质量评价

采用QHES 评分系统对纳入研究进行质量评价，结果见表4。纳入研究平均得分为（73.53±18.97）分。详见图2。

图2 质量评分图

2.4 文献分析结果

系统综述中总结了2007年至2019年发表的38 篇研究的质量与结果。赵爽等［54］对吉非替尼治疗晚期NSCLC 的经济性做了详细综述，不再赘述，仅补充更新文献与未纳入文献。

吉非替尼联合或不联合EGFR 基因检测与化疗相比，在一线二线治疗中均有很好的经济性［24，32-33，37］，与赵爽等［54］的研究结论一致。吉非替尼在无援助计划的情况下，无论患者基因分型是否明确，作为一线化疗后的维持治疗方案不具有经济性（成本-效用分析）［14，21］。

与同代药物厄洛替尼及埃克替尼相比，吉非替尼的成本-效果（每单位ORR 或每单位PFS）优于厄洛替尼［30-32，34，39］，但不及埃克替尼［29，35，38］；从成本-效用分析的角度来看，ZHANG 等［17］的研究证明，埃克替尼用于中国晚期NSCLC 患者的二线治疗，相对于吉非替尼是首选方案。同样来自香港的LEE 等［20］通过成本-效用分析发现，对于一线EGFR 突变阳性患者，吉非替尼的经济性不及厄洛替尼。

吉非替尼与第2 代药物阿法替尼相比，各个研究结论表明，一线阿法替尼治疗EGFR 突变的NSCLC 患者成本-效用优于吉非替尼［6-7，10，16］。奥西替尼作为效果肯定的第3 代治疗药物，在报道的各个国家中，与吉非替尼或其他EGFR-TKI 药物相比，在任何用药阶段均不具有经济性［8，10，12-13］。

3 讨论

本研究中对厄洛替尼在晚期NSCLC 一线治疗中的成本-效果研究进行了回顾与审查，并使用QHES 问卷对研究质量进行了评估。大部分评价属高质量研究。以英文发表文献的平均得分为88.37 分，以中文发表文献的平均得分58.68 分。从长期治疗目标来看，吉非替尼比常规化疗更具成本-效益，但阿法替尼的经济性优于吉非替尼，奥西替尼虽具有更可靠的临床获益，但需更低的价格才能满足其经济性，目前仍缺乏吉非替尼与同代EGFR-TKI 的经济性比较。中文文献质量有待提高，各国应酌情制订与本国相适应的效用值与成本-效果阈值，以提高经济学评价研究的适用性。

由于尚无研究依据前瞻性的真实世界结果进行评价，为了对研究间的质量进行区分，本研究中以Ⅲ期临床试验作为资料来源的最高证据，因此此评分结果与其他研究相比，可能具有高估的可能性。对于每项条目的评分，只有0 和满分，因此对于研究间质量的区分仍不够明晰。其中以英文发表的文献多采用效用分析，并以马尔可夫模型建模。中文文献多采用成本-效果分析，临床指标为短期指标ORR 或PFS。另外，以中文发表的文献多为吉非替尼与化疗或第1 代TKI 之间的比较，缺乏与新药（阿法替尼、奥西替尼）之间的对比分析。

表4 各研究QHES 质量评分

对于靶向药物之间的比较，尤其是第3 代TKI 药物，由于缺乏面对面的临床试验，会导致获得临床输入的困难。很多研究采用了间接比较的方法，或通过几项试验合并分析，如何平衡患者特征，降低研究间的异质性，是提高研究质量的关键。

患者群体、分析类型、货币、评估年份、时间范围、干预类型和包含成本的差异妨碍了对经济产出的直接比较。且这些经济分析的质量参差不齐，如对于马尔可夫模型做的诸多假设，常缺乏可靠的依据，且Ⅲ期试验中的总生存期（OS）数据常需借助重建生存曲线进行外推，模型的结果会受到曲线外推假设的影响。由于数据来源于严格设计的临床试验，异构和动态的现实世界场景可能会改变成本-效益结果。而大多数中文研究中，回顾性的经济数据收集往往缺乏其他医疗费用（间接、非医学和无形成本）的信息，在有限的时间范围，通常不包括临终关怀，肺癌的昂贵阶段管理。

成本-效果分析和成本-效用分析是药物经济学中2 种主要的评价方法，自身存在着无内生标准的缺陷，需人为设定外生判定标准—— 成本-效果阈值，该阈值的有无是决定成本-效果分析和成本-效用分析能否从理论层面落实到应用层面的关键。另外，我国缺乏相应的效用值研究，效用值大多参照国外研究，因此建议制订与本国国情及人口特征相适应的效用值及成本-效果阈值，促进我国药物经济学服务于药物政策。