王 超，郭立杰，修 宪，张玉君，张海丛，冯彩霞△

（1. 河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021； 2. 河北省石家庄市第二医院，河北 石家庄 050051）

我国为乙型肝炎病毒（HBV）感染大国，1 ～59 岁一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%［1］，慢性HBV 感染者约9 300 万人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2 000 万例，病情形势严峻。HBV 主要经血液（如不安全注射等）、母婴及性接触传播，其中母婴传播是重要传播途径之一。如高病毒载量的孕妇妊娠期不采取抗病毒治疗等预防措施，新生儿感染HBV 概率可达80%以上，即使产后对新生儿进行标准乙型肝炎免疫预防，仍会发生11%的母婴传播［2］。在90%围生期和25% ～30%婴幼儿期感染HBV 者将发展成慢性感染，5 岁以后感染者仅有5% ～10%发展为慢性感染［1］。新生儿标准乙型肝炎免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。目前，可安全用于妊娠期的抗病毒药物主要为替诺福韦酯和替比夫定［1，3-4］。石家庄市第五医院每年收治肝炎患者13 000 余例，其中母婴阻断病例800 余例，数据来源的精确性和可靠性较高。本研究中比较了国产、进口替诺福韦酯及替比夫定阻断乙肝母婴传播的有效性及经济性，为临床用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄18 ～40 岁；符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》相关CHB 诊断标准［1］［HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性史6 个月以上，现HBsAg 和（或）HBV DNA 仍为阳性］；HBV DNA≥2×106U/mL；既往未服用HBV 抗病毒药物，24 ～28 孕周给予替诺福韦酯或替比夫定抗病毒治疗；产后停用抗病毒药物，未进行母乳喂养；定期检查HBV DNA、肝功能等指标；新生儿按标准方法进行乙肝免疫，完成3 针乙型肝炎疫苗注射后1 个月检测HBsAg 和抗-HBs，了解免疫应答和HBV 母婴阻断情况。

排除标准：合并艾滋病、丙型肝炎、梅毒等传染病；HBV DNA ＜2×106U/mL；长期服用抗病毒药物治疗；对替诺福韦酯或替比夫定过敏；未按要求进行系统检查或检查结果缺失。

病例选择与分组：选取2017年1 月至2018年12 月在石家庄市第五医院治疗、检查及生产的CHB 妊娠患者206 例，根据使用药物的生产厂家不同，分为替诺福韦酯（进口）组（A 组）、替诺福韦酯（国产）组（B 组）和替比夫定组（C 组）。其中A 组66 例，年龄19.4 ～38.2 岁；B 组62 例，年龄19.6 ～34.3 岁；C 组78 例，年龄22.3 ～35.9 岁。3 组患者的平均年龄、开始服药时间、总服药时间组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。详见表1。

表1 3 组患者一般资料比较（±s）

表1 3 组患者一般资料比较（±s）

组别A 组（n=66）B 组（n=62）C 组（n=78）F 值P 值年龄（岁）28.42±3.77 27.95±3.32 28.69±3.14 1.54 0.21开始服药时间（孕周）25.68±1.72 25.33±2.02 24.88±1.99 1.52 0.22总服药时间（d）104.68±14.03 102.20±13.92 105.97±13.35 0.64 0.53

1.2 方法

A 组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片（商品名韦瑞德，葛兰素史克＜天津＞有限公司，国药准字H20153090，规格为每片300 mg）300 mg，B 组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片（商品名倍信，成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436，规格为每片300 mg）300 mg，C 组给予替比夫定片（商品名素比伏，北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格为每片600mg）600mg，均口服，每日1 次。抗病毒药物的费用、定期检查费用、住院费用等均由医院财务科提供。

1.3 观察指标

临床指标：1）HBV DNA 指标及阴转率，根据检查结果，整理、统计患者开始口服抗病毒药物时、生产时和停药后的HBV DNA 定量检测值及阴转率（HBV DNA ＜500 U/mL 视为阴转），HBV DNA 阴转率（%）=（HBV DNA 阴转例数/总例数）×100%；2）肝功能指标，收集并统计患者开始口服抗病毒药物时和生产时的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST），比较变化情况；3）新生儿指标，整理新生儿刚出生及7 个月时的HBsAg，抗-HBs 和HBV DNA 阳性率，统计母婴阻断成功率；4）不良反应，统计患者服药期间的药品不良反应。

经济学指标：1）用药频度（DDDs），DDDs =总用药量/ 该药的限定日剂量（DDD），DDDs 值越大，使用频度越高，反之则越低；2）日均费用，日均费用=年消耗总金额/ DDDs，表示患者应用该药品的平均日费用，用于衡量该药在经济上的被接受程度；3）成本-效果比（CEA）：以生产时HBV DNA 阴转率及新生儿HBV 母婴阻断成功率为治疗效果评价指标，对比3 组费用，通过CEA，主要根据增量成本-效果比（ICER）进行判断，寻找成本和效果的最佳结合点。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行方差分析；计数资料以百分率（% ）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有效性

给药后，3 组患者血清HBV DNA 载量及HBV DNA阴转率比较见表2。3 组HBV DNA 未转阴患者中，A 组和B 组HBV DNA 载量以103为主，C 组HBV DNA 载量以104为主，组间差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。服药前、生产时，3 组患者的肝功能指标ALT 和AST 对比，差异均无统计学意义（P ＞0.05），详见表4。3 组患者的新生儿出生第1 天和7 个月时检查HBsAg阳性率、抗-HBs 阳性率和HBV DNA 阳性率组间对比，差异均无统计学意义（P ＞0.05），详见表5。可见，3 组患者HBV 母婴阻断的成功率分别为100.00%，100.00%，98.72%，组间比较，差异无统计学意义（χ2=1.65，P=0.44）；除C 组1 例患者母婴阻断失败外，其他均阻断成功。

表2 3 组患者血清HBV DNA 载量及阴转率比较

表3 3 组未阴转患者不同HBV DNA 载量比较［例（%）］

表4 3 组患者ALT 及AST 比较（±s，U/L）

表4 3 组患者ALT 及AST 比较（±s，U/L）

组别A 组（n=66）B 组（n=62）C 组（n=78）F 值P 值ALT AST服药前47.93±60.99 29.25±23.65 35.20±62.35 1.35 0.26生产时20.64±15.38 19.52±11.39 17.01±8.40 0.73 0.48服药前28.58±20.85 25.25±10.18 27.88±25.12 0.35 0.71生产时24.11±8.74 23.91±6.42 26.01±9.65 0.65 0.52

表5 3 组新生儿阻断有效性指标变化比较［例（%）］

2.2 安全性

患者孕期用药期间，不良事件和药品不良反应发生情况见表6。其中，不良事件均为孕期常见症状，判断与服用药物无关，也未见死胎及畸形发生，总体安全性较好；药品不良反应共发生15 例，其中A 组3 例、B 组6 例、C 组6 例，未见严重不良反应。

表6 3 组患者不良事件及不良反应发生情况比较（例）

2.3 药品及费用

2017年至2018年，3 组患者药品总金额、DDDs 和日均费用比较见表7。检查费用（包括孕妇及新生儿检查）及住院费用组间比较见表8。3 组患者CEA 比较见表9。与C 组比较，A 组和B 组的ICER 分别为-127.86和-273.82。可见，A 组和B 组消耗的成本低且获得的健康产出高，为优势方案。以C 方案为原点，做ICER 的成本效果象限图（详见图1）。可见，A 组和B 组均位于第一象限，为优势方案，且B 组更具有经济优势。因为药品价格变动对研究结果具有重要影响。故假设当药品价格下调10%，20%，30%时，临床疗效不变，进行单因素敏感性分析，结果见表10。可见，替诺福韦酯CEA 仍低于替比夫定，ICER 随价格的下调而变小。

表7 2017年至2018年3 组患者的药品总金额、DDDs和日均费用比较

表8 3 组患者费用比较（±s，元）

表8 3 组患者费用比较（±s，元）

组别A 组（n=66）B 组（n=62）C 组（n=78）F 值P 值药品费用1 766.82±223.77 1 575.24±191.03 1 929.39±279.59 16.55＜0.001检查费用714.08±91.95 705.94±101.93 700.71±87.35 0.16 0.85住院费用10 036.76±4 770.07 9 768.30±4 310.59 9 944.58±4 342.62 0.02 0.98

表9 3 组患者CEA（母婴阻断成功率）比较

图1 3 组患者增量成本-效果象限图

表10 替诺福韦酯（进口/国产）与替比夫定敏感性分析结果

3 讨论

母婴传播是HBV 的主要传播途径之一，也是导致后期进展为CHB 的主要原因。我国大多数慢性HBV 感染育龄期女性都处于免疫耐受期，即ALT 在正常值范围，但HBeAg 阳性，且HBV DNA 载量高［4-5］。如有生育要求，而未进行母婴阻断，其子女感染HBV 和进展为CHB 的概率均较高。有研究表明，HBV 的母婴传播率与孕妇HBV DNA 载量水平的高低密切相关，当HBV DNA ＞108U/mL 时，传播率为43% ；HBV DNA ＜106U/mL时，传播率可降至30% ；如HBV DNA ＜104U / mL时，传播率就会降至6% 以下［6-7］。因此，对高HBV DNA 载量的孕妇给予合适的抗病毒药物降低载量是母婴阻断的关键。

2014年，替诺福韦酯被国家食品药品监督管理总局批准用于CHB 患者抗病毒治疗。本研究结果显示，替诺福韦酯降低HBV DNA 载量的疗效显著，与文献［2］的报道一致，且替诺福韦酯的HBV DNA 转阴率比替比夫定显著升高。替诺福韦酯组未转阴患者HBV DNA 载量全部降至105U/mL 及以下，大部分为103U/mL；替比夫定组HBV DNA 载量以104U/mL 为主，甚至有3 例载量为106U/mL。分娩时血清HBVDNA 载量低于106U/mL时，应用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫，几乎不发生HBV 母婴传播［8］。经治疗后，HBV DNA 载量全部低于106U/mL 的A 组和B 组母婴阻断成功率为100.00%，而HBV DNA 载量有3 例为106U/mL 的C 组有1 例阻断失败，成功率为98.72%，与文献［2，9］报道（阻断率全部为100.00%）有区别。本研究中，母婴阻断率组间对比，差异虽无统计学意义，但找出阻断失败的原因能为后期的临床治疗提供有力的参考，更具有临床参考意义。

替比夫定、拉米夫定和替诺福韦酯HBV 母婴阻断药物的临床有效性均较好［9-14］。根据最新指南要求及对妊娠期妇女的安全性，替诺福韦酯和替比夫定为临床使用最多的药物，但这2 种药物用于HBV 母婴阻断的经济性研究尚未见报道。本研究结果显示，替诺福韦酯比替比夫定表现出更好的有效性和经济性，尤其是国产组在统计数据时间段内，即体现出较好的有效性（阻断成功率为100.00%），表现出优异的经济性（药品费用最低、CEA 最低）。特别是在2019年7 月1 日，河北省跟进落实国家组织药品集中采购和使用试点工作后，国产替诺福韦酯的价格大幅下降（96.04% ），更适合推荐临床使用。

本研究为回顾性分析，病例数较少，且为特定时间用药，结果也只体现为本用药时间段的短期结果，未对患者及新生儿进行长期追踪随访，具有一定的局限性，但对HBV 感染的妊娠期患者进行母婴阻断的药物选择仍有较高的临床参考价值。

综上所述，HBV 感染的妊娠期患者进行母婴阻断，给予进口或国产替诺福韦酯均能取得满意的疗效，阻断成功率达100.00%，优于替比夫定，且国产替诺福韦酯具有较大经济性优势。因此，建议给予无特别要求的患者国产替诺福韦酯治疗，既能保证有效性，又能减轻患者的经济负担。