耿 辰 杨丽琴 尹 波 李郁欣 耿道颖

脑动脉瘤的发生率仅次于脑卒中、高血压脑出血，成年人群的未破裂脑动脉瘤患病率约为1%～6%，在平均年龄50岁的无症状人群中，未破裂脑动脉瘤的患病率约为3%[1]。脑动脉瘤患者常常无任何症状，但脑动脉瘤破裂后会引起蛛网膜下腔出血，造成致死、致残等严重后果，严重威胁其生命安全。因此，脑动脉瘤的早期诊断与治疗是降低动脉瘤破裂风险的重要手段。随着医学影像技术的进步，目前临床上对动脉瘤的诊断以DSA为金标准，但CTA与时间飞跃法磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)技术诊断动脉瘤的准确率已接近DSA[2]，TOF-MRA技术因其具有无创成像且无需造影剂的特点，已成为常规体格检查(简称体检)、门诊筛查过程中最常用的影像模态之一。由于脑动脉瘤的形状、大小不一，且其位于血管形态复杂的颅内血管上，其常规体检快速筛查的工作量较大，容易发生漏诊等问题。在此背景下，计算机辅助的全自动动脉瘤检测系统，能够帮助影像科医师在读片前即知晓所有的动脉瘤疑似位置，从而提高读片效率和诊断准确率，减少漏诊。

近年来，深度学习技术的发展为动脉瘤全自动检测提供了良好的技术基础。自2017年起，已有多个研究团队提出了TOF-MRA技术下基于深度学习的脑动脉瘤检测方法[3-8]。目前所提出的方法，均采用二维卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)或人工特征来检测动脉瘤。在深度学习领域，随着全卷积网络(fully convolutional networks，FCN)的提出，基于图像的端到端语义分割成为现实，使图像内逐像素的分类成为可能，这一特性同样适用于医学影像中病灶的检测与分类。计算机辅助检测方法是利用一系列的算法形成一套完整的数据处理流程，使医师用户能够获得端到端的病灶自动检测服务，从而借助计算机更快、更准确地检测到病变。

本研究建立了一套针对TOF-MRA技术的脑动脉瘤全自动检测方法，借助该方法，医师在输入头颅TOF-MRA影像后，能够获得动脉瘤疑似区域和颅内动脉的三维(3D)面片模型用于血液动力学分析。整套方法的核心是采用3D FCN，输入符合医学数字成像和通信(digital imaging and communications in medicine，DICOM)标准的影像后即可获得检测结果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年3月—2017年11月在复旦大学附属华山医院行常规体检或就诊的130例非破裂颅内囊状动脉瘤患者的影像学资料。根据训练集与内部测试集4∶1左右的比例要求，将患者随机分为3组：训练集(75例)、内部测试集(20例)、外部测试集(35例)。在训练集和内部测试集患者的年龄为28～86岁，年龄>60岁者占37.5%；其中，训练集患者平均年龄为(56±11)岁，男性患者(24例)平均年龄为(56±10)岁，女性患者(51例)平均年龄为(58±13)岁；内部测试集患者平均年龄为(56±10)岁，男性患者(7例)平均年龄为(56±10)岁；女性患者(13例)平均年龄为(56±10)岁。外部测试集患者年龄为17～76岁，平均年龄为(57±14)岁，女性患者(22例)平均年龄为(55±15)岁，男性患者(13例)平均年龄为(59±10)岁；年龄>60岁者占42%。训练集和内部测试集的动脉瘤尺寸为1.39～21.00 mm，38.5%的患者动脉瘤尺寸<5.00 mm。训练集共有79个动脉瘤(4个双发病例，71个单发病例)，内部测试集共有26个动脉瘤(4个双发病例，1个三发病例，15个单发病例)。外部测试集的动脉瘤尺寸为2.00～23.10 mm，40%的患者动脉瘤尺寸<5.00 mm，共有35个动脉瘤(均为单发病例)。见表1。训练集和内部测试集由2名5年以上年资的影像科医师分别进行标注，外部测试集由2名3年以上年资的影像科医师分别标注，均以DSA结果作为金标准。

表1 训练集与内、外部测试集动脉瘤情况

1.2 训练环境与成像方法 本研究使用的训练环境：中央处理器为英特尔酷睿(Core) i9-9900K，内存为英睿达DDR4 2400MHz 32GB，显卡为英伟达 GeForce RTX 2080Ti，操作系统为微软Windows 10专业版。在该环境下，200次迭代的训练过程耗时16 h，检测动脉瘤时，平均检测速度为58 s/例，包含了血管分割结果输出和检测结果输出。所有患者均采集参数相同的3.0T TOF-MRA影像，设备为GE Discovery MR750(美国通用电气公司)，成像参数重复时间(time of repeatation, TR)为25 ms，回波时间(time of echo, TE)为5.7 ms；偏转角度20°；视场220 mm；层厚1.2 mm；采集矩阵320×256，重建为1 024×1 024；采集时间2 min 14 s。由于采用回顾性数据分析，所有图像不清晰的病例均在入组时被排除。

1.3 研究方法 首先对数据集进行扩增，依次使用翻转、离散高斯滤波、直方图均衡化滤波，将训练集扩展至600例，内部测试集扩展至160例；同时，将所有数据均处理为各向同性，并裁去数据四周的空白部分。

本研究设计的动脉瘤自动检测方法分为2个主要步骤：①全自动分割颅内动脉；②采用基于FCN的方法检测动脉瘤。

脑动脉分割：将DICOM图像预处理后，使用非线性滤波对血管所在的灰度范围进行增强。利用包围盒方法自动在颅骨四周表面选择种子点，通过自适应阈值的区域增长，可以得到颅骨区域的体素，实现自动去除颅骨。由于在TOF-MRA影像中，高信号值区域的体素以血管为主，因此对于去除颅骨后的体数据进行二值化处理，并对二值化后的数据进行连通域统计，根据连通域的尺寸选取种子点。TOF-MRA影像数据中血管的灰度值分布与高斯分布近似[9]，利用对连通域的统计结果，根据高斯分布的特性，可以自动地确定血管区域的灰度分布范围，以得到的种子点与范围进行区域增长，即可得到颅内动脉血管树。对血管树表面进行3D重建，所得到的血管树模型可用于血液动力学分析。

动脉瘤检测：采用一种优化的3D-Unet网络[10]作为检测核心。该网络能够处理128×128×128的体素数据。在训练模型时，首先将训练集的所有数据重采样为128×128×128，并对标注区域采用统一的参数进行膨胀处理。标注区域中有两种标签，即血管和动脉瘤。网络训练采用在线学习形式，学习率5e-2，优化方法为适应性矩估计(Adam)+随机梯度下降(SGD)，在大约200次迭代后训练完成，耗时约16 h。

在完成网络模型的训练后，使用该模型检测动脉瘤，对测试集的数据首先进行血管分割，然后对分割得到的血管树进行检测。该模型能够对血管树上的每个体素给出动脉瘤的概率值，采用基于双曲线函数的阈值自动选取方法，将检测结果分为血管与动脉瘤两类。在展示检测结果时，取动脉瘤标签所有体素的中心，标记一定半径(该半径与膨胀处理的半径一致)的球型空间内存在的动脉瘤，作为给用户的提示。见图1。

图1 动脉瘤检测流程

1.4 观察指标 以Dice系数判断所标记区域与动脉瘤是否重叠，对有重叠、 无重叠的区域进行计数。根据所标记区域内是否有动脉瘤作为评价本方法性能的依据，采用的指标有以下2个。①灵敏度：即所有实际存在的动脉瘤中被标记区域覆盖数量与总数的比值。②假阳性率：不存在动脉瘤的标记区域数量与样本量的比值。

2 结 果

本研究将数据集随机分为训练集、内部测试集、外部测试集3个子集，其中，外部测试集完全不参与训练和调参过程。

本研究对训练集和内部测试集采用五折交叉验证，平均灵敏度为(94.4±1.1)%。对外部测试集，本方法的检测灵敏度为82.9%，假阳性率0.86 FPs/case (false positives/case)。将外部测试集数据分类比较显示，该方法检测尺寸为5.00～<10.00 mm和≥10.00 mm的动脉瘤的灵敏度(88.2%和100.0%)高于对尺寸为<3.00 mm和3.00～<5.00 mm的动脉瘤(50.0%和72.7%)；检测年龄为50～60岁和>60岁患者的灵敏度(90.0%和87.5%)高于年龄<50岁者(66.7%)；不同性别间的检测灵敏度(男、女性分别为84.6%和81.8%)差异较小。见表2。

表2 外部测试集动脉瘤检查方法比较 (N=35)

在外部测试集6个未被检测到的动脉瘤(假阴性)中，女4例，男2例，年龄35～69岁，动脉瘤尺寸为2.60～5.67 mm。假阳性结果共有30处，17例为1处，5例为2处，1例为3处；余12例无假阳性。

3 讨 论

本研究所有数据均为统一参数采集的3.0T TOF-MRA影像，来自门诊患者与常规体检者，研究对象的年龄、性别、动脉瘤位置、动脉瘤尺寸均为随机分布。通过对外部测试集上的结果进行分析，可知在本研究的检测方法中，不同性别、不同年龄者对处理性能的影响较小，但动脉瘤尺寸对处理性能影响较大。本研究中，该方法检测尺寸≥10.00 mm的动脉瘤样本的灵敏度为100.0%(包括内部测试集与外部测试集)，检测尺寸为5.00～<10.00 mm的动脉瘤的灵敏度优于尺寸为3.00～<5.00 mm的动脉瘤。因此，考虑在对不同尺寸的动脉瘤检测性能上，尺寸≥5 mm动脉瘤的检测能力优于尺寸<5.0 mm动脉瘤，由于本研究数据集中仅有2例尺寸<3.00 mm的动脉瘤，因此检测结果无法证明本方法对该尺寸动脉瘤的检测性能。在假阳性方面，本研究平均假阳性率为0.86 FPs/case，每例中假阳性的数量为0～3个。

本研究结果显示，检测方法对样本的年龄不敏感。方法对≥50岁病例动脉瘤的检测能力优于<50岁病例动脉瘤。由于本研究所采用的数据均使用统一的采集矩阵，影像的清晰度在不同样本中未发生变化，因此尚不能证明本研究的检测方法在其他清晰度样本上的检测性能。但就本方法的假阴性结果在样本中的分布而言，研究所用的FCN适用于动脉瘤检测任务，提高训练样本的数据量有望提升该方法的性能。在假阳性表现上，本研究所得的假阳性结果以尺寸<3.00 mm的动脉瘤为主，由于流程原因，假阳性均位于脑动脉血管上，需要使用者二次确认，但平均假阳性率较低，且单一样本上假阳性最多为3处，二次确认工作量相对较小，在当前假阳性率条件下，考虑优先提升方法的灵敏度以避免漏诊。

本研究基于深度学习的检测方法，样本量为130例，得到的结果为灵敏度82.9%，假阳性率0.86 FPs/case。Ueda等[7]使用二维ResNet-18网络，Nakao等[6]使用的是4层CNN并对数据进行多个方向的切片，Hanaoka等[4]采用的则是基于人工特征与支持向量机的方法对动脉瘤进行检测。对比可知，本研究的灵敏度与假阳性率均优于Hanaoka等[4]的结果(灵敏度80.0%，假阳性率3.00 FPs/case)，说明深度学习在处理形态、分布位置变化较大的病灶检测任务时，其效果优于传统人工特征方法。而Nakao等[6]研究中的样本量小于Ueda等[7]的研究，采用层数更少的网络达到了更好的效果，可能表明在样本量充足的情况下，网络结构对检测结果具有明显的影响，并且较浅的网络有可能在动脉瘤检测这一任务中的性能优于深层网络。本研究的样本量明显少于Nakao等[6](450例)与Ueda等[7](1 271例)的研究，但所采用的3D FCN所要求的样本数量相对二维网络更多(二维网络可将每张切片视为1个样本，而3D网络将每例动脉瘤视为1个样本)，因此灵敏度上低于Nakao等[6]与Ueda等[7]的研究(94.2%和91.0%)，但假阳性率明显优于Nakao等[6]与Ueda等[7]的研究(2.90和6.60 FPs/case)，也说明了3D FCN在动脉瘤检测方面具有潜力。

综上所述，本研究的检测方法对不同类型的数据(年龄、性别、动脉瘤尺寸)具有相近的检测性能，也证明了3D FCN对血管上的弯折、分叉点、动脉瘤等结构具有识别能力。然而，3D网络对于训练数据量的要求较高，而且数据中的噪声对训练结果影响较大。目前，本研究中检测方法的灵敏度为82.9%，距离临床应用还有一定距离，在今后的研究中，将重点改进数据量的扩充、网络模型层数削减等方法，以期提升本研究中检测方法的整体性能。