丁琦，邢桂红，秦晓丹，李飞

本溪市中心医院，辽宁本溪117000

绝经后骨质疏松症(PMO)是一种与衰老有关的疾病，主要发生于绝经后女性，60岁以上妇女患病率为40%～50%[1]。随着PMO患者骨密度逐步下降和骨微结构不断破坏，骨质疏松性骨折的发生风险大大提高[2]。因此，早期预防并及时干预PMO能够降低骨质疏松性骨折的发生率，但目前尚无有效指标预测PMO患者骨质疏松性骨折的发生风险。β胶原降解产物(β-CTX)是骨重建过程中胶原被降解后释放入血的片段，其外周血水平升高提示骨破坏、骨吸收增加[3]。组织蛋白酶K(Cathe K)是一种表达于破骨细胞的半胱氨酸蛋白酶，是骨重建过程中骨吸收的关键酶，其水平升高能够增强破骨细胞活性并促进骨吸收[4]。骨保护素(OPG)是一种生长因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，能够抑制破骨细胞增殖、分化并促进其凋亡，从而抑制骨吸收和骨破坏[5]。血清β-CTX、Cathe K、OPG均能反映骨代谢水平，但鲜见其用于预测PMO患者骨质疏松性骨折发生风险的报道。为此，本研究观察了PMO患者血清β-CTX、Cathe K、OPG水平变化，并探讨其对PMO患者发生骨质疏松性骨折的预测效能。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月～2019年3月本溪市中心医院收治的PMO患者64例(骨质疏松组)。所有患者经双能X线骨密度仪检查，T值<-2.5，符合骨质疏松症诊断标准，且绝经时间超过1年。排除合并甲状旁腺功能亢进、骨肿瘤、骨结核等影响骨代谢疾病者，合并先天性骨病、肝肾功能严重异常或全身严重感染者，以及5年内服用过影响骨代谢药物者。患者年龄(59.14±4.37)岁，BMI(22.66±2.15)kg/m2，绝经时间(8.22±3.68)年。64例PMO患者中，发生骨质疏松性骨折30例、未发生骨质疏松性骨折34例。其中，发生骨质疏松性骨折者年龄(59.22±4.41)岁，BMI(22.54±2.21)kg/m2，绝经时间(8.23±3.62)年；未发生骨质疏松性骨折者年龄(59.20±4.61)岁，BMI(21.74±1.43)kg/m2，绝经时间(8.56±3.19)年。同期选择因其他疾病在本溪市中心医院治疗的绝经后骨量减少(T值为-2.5～-1.0)患者43例(骨量减少组)、绝经后骨量正常(T值>-1.0)患者42例(骨量正常组)。骨量减少组年龄(59.23±4.63)岁，BMI(21.98±2.36)kg/m2，绝经时间(8.67±3.15)年；骨量正常组年龄(59.67±4.93)岁，BMI(22.18±2.32)kg/m2，绝经时间(8.82±3.06)年。三组年龄、BMI、绝经时间具有可比性，PMO患者发生骨质疏松性骨折者与未发生骨质疏松性骨折者年龄、BMI、绝经时间亦具有可比性。本研究经本溪市中心医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清β-CTX、Cathe K、OPG检测 所有研究对象入组后，采集清晨空腹肘静脉血10 mL，置于抗凝管中，2 500 r/min离心10 min、离心半径8 cm，取上层血清，-80 ℃保存。采用罗氏Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪、电化学发光法检测血清β-CTX、Cathe K、OPG。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 各组血清β-CTX、Cathe K、OPG水平比较 见表1。

表1 各组血清β-CTX、Cathe K、OPG水平比较

2.2 PMO骨折者与未骨折者血清β-CTX、Cathe K、OPG水平比较 见表2。

表2 PMO骨折者与未骨折者血清β-CTX、Cathe K和OPG水平比较

2.3 血清β-CTX、Cathe K、OPG水平对PMO患者发生骨质疏松性骨折的预测效能分析 ROC曲线分析显示，血清β-CTX水平预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的曲线下面积(AUC)为0.839(95%CI：0.756～0.903)，其最佳截断值为7.84 μg/L，此时其预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的敏感性为77.8%、特异性为80.7%；血清Cathe K水平预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的AUC为0.821(95%CI：0.735～0.889)，其最佳截断值为33.04 μg/L，此时其预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的敏感性为68.3%、特异性为89.1%；血清OPG水平预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的AUC为0.824(95%CI：0.739～0.891)，其最佳截断值为3.12 μg/L，此时其预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的敏感性为78.8%、特异性为82.0%。血清β-CTX、Cathe K、OPG水平联合预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的AUC为0.945(95%CI：0.909～0.981)，其预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的敏感性为95.7%、特异性为90.2%。血清β-CTX、Cathe K、OPG水平联合预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的AUC高于血清β-CTX、Cathe K、OPG水平单独(Z分别为2.148、2.581、3.145，P均<0.05)。

3 讨论

PMO是一种原发性骨质疏松症，以起病隐匿、非特异性以及病程较长为特点，其发病机制主要是绝经后女性体内雌激素水平降低，引起破骨细胞活性增强、成骨细胞活性减弱，从而导致骨质不可逆性流失[6]。近年来，随着我国人口老龄化进程加剧，PMO的发生率呈不断上升趋势。虽然PMO是一种慢性病，但随着骨密度逐步下降和骨微结构不断破坏，骨脆性增加，从而导致骨质疏松性骨折的发生风险明显增加，严重影响绝经后妇女身体健康和生活质量。因此，早期预防并及时干预PMO能够降低骨质疏松性骨折的发生率，但目前尚无有效指标预测PMO患者骨质疏松性骨折的发生风险。

虽然骨密度检测是诊断PMO的金标准，但并不适用于PMO的早期诊断，亦不能预测骨质疏松性骨折的发生风险[7]。骨代谢标志物是骨转换过程中骨基质或骨细胞的代谢产物，能够反映骨代谢状态，对骨代谢性疾病的早期诊断、病情判断和疗效评估等具有重要价值，是近年来骨代谢性疾病研究的热点。Ⅰ型胶原蛋白是骨组织中含量最丰富的蛋白质，对于维持骨结构的完整性和骨的生物力学特性具有至关重要的作用[8]。β-CTX是Ⅰ型胶原蛋白分解片段的一种，在骨成熟过程中由C端肽的α天冬氨酸转变而来，其本质上是一种含有特异性表位的多肽片段，能够反映骨吸收和骨转换程度[9]。有研究表明，女性绝经后骨形成和骨吸收发生失偶联，从而造成血清β-CTX水平升高[8]。Cathe K属于番木瓜蛋白酶超家族成员，其本质上是一种溶酶体半胱氨酸蛋白水解酶，相对分子质量约为24 kDa，由329个氨基酸残基构成，是降解骨基质蛋白的关键蛋白酶，在骨吸收过程中发挥重要作用[10，11]。有研究发现，敲除Cathe K基因的小鼠尽管破骨细胞数和骨矿物质溶解正常，但骨有机基质无法被破骨细胞溶解，导致基质降解异常，骨吸收障碍，使骨小梁网状结构中骨密度增加，进而导致局部骨质硬化[11]。OPG又称破骨细胞生成抑制因子，是肿瘤坏死因子受体家族的非典型成员，其本质是一种分泌型糖蛋白，由380个氨基酸残基组成，通常以单体形式在细胞内合成，然后以二聚体形式分泌到细胞外。OPG主要由成骨细胞谱系合成和分泌，能够间接反映体内钙磷代谢水平，是成骨过程和破骨过程中的关键偶联因子。研究表明，OPG能够抑制破骨细胞活性，并干扰破骨细胞增殖[12]。此外，OPG还可通过抑制成骨细胞f肌动蛋白环形成，抑制骨吸收或干扰基质细胞与破骨细胞的相互作用，诱导破骨细胞凋亡。因此，血清β-CTX、Cathe K、OPG均能反映骨代谢水平，但鲜见其用于预测PMO患者骨质疏松性骨折发生风险的报道。

本研究结果发现，骨质疏松组与骨量减少组血清β-CTX、Cathe K水平均高于骨量正常组，血清OPG水平低于骨量正常组，且骨质疏松组血清β-CTX、Cathe K水平均高于骨量减少组，而骨质疏松组血清OPG水平低于骨量减少组。提示β-CTX、Cathe K、OPG在PMO的发生、发展过程中发挥重要作用。PMO患者骨吸收增加，从而使Ⅰ型胶原蛋白降解增加，小的降解片段释放入血，最终形成β-CTX。因此，骨吸收程度越高，血清β-CTX水平越高[13]。PMO患者破骨细胞活性增强，破骨细胞不断增殖、分化，而Cathe K主要位于破骨细胞内质网皱褶缘处，当破骨细胞活性增强时能够促进Cathe K释放入血[14]。OPG是一种可溶性蛋白，与配体结合后能够抑制破骨细胞的形成与分化。绝经后妇女体内雌激素水平下降，使OPG的竞争性抑制减弱，导致核因子κB受体活化因子增加，促进破骨细胞活化，加剧骨吸收[15]。本研究还发现，PMO患者发生骨质疏松性骨折者血清β-CTX、Cathe K、OPG水平均高于未发生骨质疏松性骨折者，表明血清β-CTX、Cathe K、OPG水平有可能成为预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的生物学指标。本研究ROC曲线分析显示，血清β-CTX、Cathe K、OPG水平对PMO患者发生骨质疏松性骨折均有一定预测价值，并且血清β-CTX、Cathe K、OPG水平联合时预测价值更高。

综上所述，PMO患者血清β-CTX、Cathe K水平明显升高，而血清OPG水平明显降低；血清β-CTX、Cathe K、OPG水平均可作为预测PMO患者发生骨质疏松性骨折的生物学指标，并且三者联合时预测效能更高。但本研究存在诸多不足，如样本量较小、研究时间较短，其结论的准确性尚需多中心、大样本量进一步验证。