敬新蓉 付莹颖 邓雪春

（西部战区空军医院，四川 成都 610061）

鼻咽癌（NPC）作为一种发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，是耳鼻咽喉科恶性肿瘤之首，同时具有一定的地域性特点，一般以南方地区最为多见，发病率高达30/10万～50/10万［1］。绝大多数NPC患者对放射线疗法（RT）具有中度敏感性，因此RT就成为治疗NPC的首选治疗方法，虽然随着医疗技术的进步，RT的治疗范围及计量越来越精准，但在RT的整个过程当中，依然会损伤病灶区域附近的正常组织［2］。放射性口腔黏膜炎（RIOM）作为一种NPC患者接受RT治疗的常见早期不良反应，以病灶局部及周围的口腔黏膜组织出现红斑、糜烂、溃疡等临床表现最为多见，造成局部疼痛、吞咽困难、不能自主吞咽饮食与饮水等问题，从而影响患者的总体治疗情况［3］。同时据不完全统计，约有97%以上的NPC患者在接受RT治疗时会发生不同程度的RIOM，且在放疗剂量60～70 Gy时，约有85%的NPC患者会出现3～4级的RIOM［4］。近年来随着中医药研究的逐步深入，其临床应用范围也日益广泛，且在治疗肿瘤类疾病时也取得了一定程度上的临床疗效，并能在减少西医药物不良反应的前提下，改善患者的生活质量，延长患者的生存期［5］。基于以上多种原因，笔者开展了自拟清热利咽汤治疗RIOM疗效观察的研究，旨在评价此种治疗方式的可行性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断参照《临床肿瘤内科学（第6版）》［6］对于NPC的诊断标准，参照《放射性口腔炎诊断标准》［7］对于RIOM的诊断标准；中医诊断参照《中医五官科学》［8］对于口疮（脾胃积热证）的诊断标准。纳入标准：符合相应的诊断及辨证标准；入院时患者经病理学和（或）细胞学检查，或影像学结合特异性肿瘤标记检查确诊；年龄在18周岁以上，且病情能够得到控制，KPS评分大于50分；近7 d内未服用任何相关药物；神志清楚，能配合本项目研究、治疗期间内可配合各项评价量表、问卷的评估并签署《知情同意书》；本研究通过医学伦理委员会审核。排除标准：未有明确诊断者；对本项研究所需药物过敏者；合并有明显的精神状态异常者；处于妊娠或哺乳期者；未按医嘱完成全部疗程治疗或收集的资料不全而影响疗效或安全性判定者；自行退出及研究过程中发生严重不良反应者。

1.2 临床资料 选取2017年5月至2019年4月就诊于本院的RIOM患者74例，按随机数字表法分为观察组与治疗组各37例。观察组年龄43～72岁，平均（54.35±9.23）岁；生活质量评分（KPS）［9］50～80分，平均（55.37±11.48）分；体力状况评分（ZPS）［9］1～3分，平均（1.73±0.59）分；肿瘤临床分期（TNM分期［9］），Ⅱ期4例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例；NPC病理学分型，分化型22例，非分化型15例；接受化疗者17例。对照组年龄39～75岁，平均（56.72±17.98）岁；KPS评分50～80分，平均（56.91±12.32）分；ZPS评分 1～3分，平均（1.68±0.71）分；TNM分期，Ⅰ期为1例，Ⅱ期为5例，Ⅲ期为21例，Ⅳ期为10例；NPC病理学分型，分化型为25例，非分化型为12例；接受化疗者21例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）放射线治疗方案（采用国际标准的调强放射治疗的方案IMRT）。放射治疗机为医用电子直线加速器［美国VARIAN，ix系列］，多叶准直器［美国VARIAN，MLC-60型号］，锥形束投照计算机重组断层影像设备［意大利New Tom，1118EC型号］。放疗剂量为1.80～2.18 Gy/次，每周5次，总剂量为66～72 Gy；若经病理学检查显示颈部淋巴结存在转移灶，则根治总剂量为60～66 Gy，颈部淋巴结不存在转移灶，则预防总剂量为50～58 Gy。同期化学方案（采用TP方案）：紫杉醇第1日注射剂量为120 mg，第8日注射剂量为90 mg，奈达铂第2～4日注射剂量为40 mg，共治疗2周。2）对照组。（1）健康指导：在RT治疗前给予口腔卫生指导、菌斑控制的健康宣教、牙周的龈上洁治及龈下刮治，治疗所有龋齿，并拔除所有没有保留价值及影响放射疗效的病齿，禁食辛辣刺激性食物。（2）药物治疗：给予全组患者康复新液（四川好医生攀西药业有限责任公司生产）进行含漱，每次5 mL，每日3次。（3）混合治疗液：由地塞米松磷酸钠注射液（江西国药有限责任公司生产）5 mg、硫酸庆大霉素注射液（国药集团容生制药有限公司生产）2 mL、适量0.9%氯化钠注射液所组成，以混合溶液进行含漱，每次5 mL，每日1次。注意：两者含漱需交替进行，且在每次含漱前，需要用0.9%氯化钠注射液清洁口腔。3）观察组。在对照组治疗的基础上口服自拟清热利咽汤：人工牛黄（粉）1 g，连翘15 g，山慈菇10 g，黄芩20 g，栀子10 g，紫花地丁15 g，蒲公英10 g，三七（粉）4 g，延胡索10 g，白术20 g，泽泻15 g，炙甘草10 g。每日1剂，水煎300 mL，早晚各服1次，且在服药前，需要以中药液进行含漱，每次5 min，并在其含漱之前将人工牛黄（粉）与三七（粉）放入口腔，以药液进行冲服。两组患者均以10 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标 1）中医证候评分［10］：主要症状包括局部疼痛、红肿、溃疡、乏力、出血5类，每种症状按照其病情严重程度分成4个等级，无症状，计0分；轻度症状，计2分；中度症状，计4分；重度症状，计6分。2）生活质量评分（QOL评分［7］）：分为食欲、精神、日常生活等12个方面，每项评分从1～5分，1分表示完全影响，5分表示无影响，而各项得分越低表明对患者的生活质量影响越重。3）生化指标：包括血清乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）与血管内皮生长因子（VEGF），两者均采用酶联免疫吸附法进行测定。4）临床主要症状恢复时间：包括口腔局部症状消失时间（疼痛、溃疡、红肿等）、全身性症状消失时间（乏力、恶心、失眠等）、重症症状消失时间（牙龈出血、鼻出血、咯血等）。

1.5 疗效标准 根据文献［11］拟定。显效：口腔局部疼痛、溃疡、红肿等症状改善明显，且溃疡面积减少≥50%。有效：口腔局部疼痛、溃疡、红肿等症状较前部分改善，且溃疡面积减少≥30%，＜50%。无效：口腔局部的症状均未见明显改变，甚至加重，且溃疡面积减少＜30%。

1.6 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。采用均数、标准差、百分比进行统计描述；采用t检验或χ2检验比较两组患者治疗前后中医证候评分、QOL评分、血液相关生化指标、西医临床疗效、临床主要症状恢复时间等情况。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医证候评分的比较 见表1。两组中医证候评分均较治疗前降低（P＜0.05或P＜0.01），且在第2疗程与第3疗程完成时，观察组评分均要低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，∗P＜0.05，∗∗P＜0.01；与对照组同时期比较，△P＜0.05。下同

组 别 时间 疼痛 红肿 溃疡 乏力 出血治疗前第1疗程第2疗程第3疗程治疗前第1疗程第2疗程第3疗程观察组（n=37）对照组（n=37）3.74±1.15 3.13±1.02 2.18±0.75△0.37±0.06**△3.81±1.21 3.33±1.07 2.73±0.87 1.38±0.54*3.84±1.21 3.21±1.08 2.27±0.81△0.41±0.09**△3.77±1.18 3.41±1.09 2.84±0.91 1.52±0.61*3.79±1.23 3.24±1.11 2.31±0.84△0.44±0.11**△3.83±1.26 3.47±1.16 2.92±0.94 1.48±0.59*3.52±1.34 3.07±1.22 2.08±0.58△0.31±0.05**△3.48±1.41 3.21±1.25 2.53±0.64 1.27±0.33*4.07±1.69 3.63±1.34 2.47±0.89△0.53±0.12**△3.96±1.64 3.71±1.48 3.05±1.08 1.68±0.73*

2.2 两组治疗前后QOL评分比较 见表2。两组患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活评分均较治疗前提高（P＜0.05或P＜0.01）。且在第2疗程与第3疗程完成时，观察组评分均高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后QOL评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后QOL评分比较（分，±s）

组 别 时 间 食欲 精神 睡眠 疲乏 日常生活治疗前第1疗程第2疗程第3疗程治疗前第1疗程第2疗程第3疗程观察组（n=37）对照组（n=37）2.45±0.69 3.15±0.58 3.87±0.67△4.64±0.71**△2.53±0.72 2.93±0.64 3.37±0.69 3.74±0.77*2.63±0.49 3.31±0.53 3.93±0.55△4.55±0.58**△2.59±0.45 2.92±0.51 2.44±0.57 3.82±0.47*2.53±0.81 3.24±0.72 3.92±0.74△4.61±0.79**△2.47±0.76 2.89±0.72 3.35±0.75 3.79±0.78*2.41±0.57 3.07±0.62 3.68±0.64△4.39±0.61**△2.47±0.65 2.78±0.57 3.19±0.62 3.56±0.64*2.58±0.64 3.22±0.53 3.86±0.57△4.51±0.59**△2.55±0.63 2.91±0.58 3.35±0.62 3.72±0.68*

2.3 两组治疗前后临床血液指标比较 见表3。经过全部治疗后，与治疗前相比，两组患者的HIF-1α与VEGF水平均有较大幅度的降低（P＜0.01），且观察组的降低程度均要优于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后临床血液指标比较（ng/L，±s）

表3 两组治疗前后临床血液指标比较（ng/L，±s）

组别观察组（n=37）对照组（n=37）时间治疗前治疗后治疗前治疗后HIF-1α 8.93±2.37 6.16±1.51**△8.87±2.24 4.84±1.46*VEGF 81.54±13.52 55.58±11.14**△82.46±14.44 23.79±6.39*

2.4 两组临床疗效比较 见表4。观察组显效率与总有效率均高于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 两组临床疗效比较［n（%）］

2.5 两组临床症状恢复时间比较 见表5。只统计两组患者经治疗后西医临床疗效显示为显效的病例时，在口腔局部症状、全身性症状、重症症状这3类临床症状恢复时间均早于对照组（P＜0.05）。

表5 两组临床症状恢复时间比较（d，±s）

表5 两组临床症状恢复时间比较（d，±s）

组别观察组对照组n 29 13口腔局部症状13.15±2.58△17.93±3.92全身性症状12.24±2.22△15.83±3.53重症症状11.43±1.94△14.94±3.39

3 讨 论

在中医学的认识中，并没有RIOM的准确记载，一般根据其最主要的临床特点将其等同于“口疮”进行辨证论治，但其兼症又与“口疮”的证候特点并未完全契合，可在“癌病”“咯血”“痛证”等范畴内有所体现，历代医家对其病名虽未有统一的认识，但在其病因、治法、方药等方面均对其作出了较为丰富论述［9］。现代中医也多受其影响，同时由于病因的不同将其分为多种证型，其病机主要是由于湿、热、毒之邪，内侵而入，蕴结脏腑，日久积渐，循经而上发为本病，同时在其多种分型中，又以脾胃积热型口疮与RIOM的描述最为接近［12］。而笔者认为，对于多数就诊的RIOM患者，由于其均存在长时间的NPC病史，因此其病机会以本虚为基础（素体阴虚，劳累过度或病久亏虚，阴液亏耗过甚，虚火旺盛，上炎口腔），标实为发病条件（湿热侵袭，内聚心脾，日久化毒，黏膜损伤，毒邪乘机侵袭，使肌膜溃烂成病），内外因素相互错杂而成，因此其治法应遵循“标本兼治”的原则，需兼顾虚实两方面因素，既要重视“标实”的湿、热、毒之邪，又要重视“本虚”的心、脾、阴、阳之亏虚，两者并用并重，不可忽视任何一方面。

在自拟清热利咽汤的组成上，以牛黄（人工）为君药，其味苦甘而性凉，有清热解毒、豁痰开窍、凉肝息风之效，是治疗热病神昏、咽喉肿痛、口舌生疮的常用之品。同时药物学研究发现，牛黄中有效成分能够起到抑制炎症（可以通过抑制HIF-1α与VEGF的分泌与表达，达到恢复局部微循环，减少炎症损伤的目的）、强效镇痛（可以通过改变Ca2+内流与神经元极性，达到改变突触受体与细胞膜的电位，降低神经兴奋性，抑制疼痛的目的）、加快溃疡愈合（可以通过加快上皮细胞生长，达到改善局部血液循环，加快溃疡面的愈合的目的）等作用［13］；以连翘与山慈菇为臣药，既可助君药清热解毒之力，又可起到消痈散结之效，以清除NPC患者内有毒热之基础；以黄芩、栀子、紫花地丁、蒲公英、三七、延胡索、白术、泽泻为佐药，其中黄芩与栀子两药合用，以达通泻三焦之火、引火下行之效，而紫花地丁与蒲公英两药合用，以达消痈散结、行气止痛之效，而三七与延胡索两药合用，以达活血化瘀、止血止痛之效，白术与泽泻两药合用，以达温补脾阳、健脾祛湿之效；以炙甘草为使药，既可解除诸药峻毒之性，又可调和诸药之性［14］。本方诸药相互配合使用，可温补脾阳、健脾祛湿，以达扶正之效，又可清热解毒、消痈散结，以达祛邪之功。

同时本项研究亦证实，观察组采用的治疗方式，在治疗RIOM时，在中医证候评分、QOL评分、血液相关生化指标、西医临床疗效、临床主要症状恢复时间方面，均要优于单纯应用西医药物治疗的对照组，而中药汤剂与西药两者的临床疗效各有侧重，两者结合疗效更为显著，值得临床推广。但在本次临床研究中，依然存在诸如中药化学成分复杂、临床病例数量偏少、中药精准剂量难以把握等问题，仍需在今后的研究中继续扩大样本量，进行多因素与多水平控制下的分层研究，并进行量、时、效等问题的深入研究。