张 栋，何明利，葛 建，刘雨朦，金 晶，唐 逸

脑磁共振成像(MRI)显示脑白质病变(white matter lesions，WML)在老年人中很常见。且常常是无症状的，但随着白质病变的进展，会出现认知功能、运动执行功能障碍[1]，甚至演变为痴呆[2]。已有大量证据提示无症状高血压患者的WML应该被认为是无症状脑损伤的早期标志物[3]。同时，脑内WML是卒中、认知功能障碍、痴呆和死亡的重要预后因素。在多达44%的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者中观察到WML，且其程度与卒中复发的风险相关[4]。

目前WML的发病机制仍有争议，其发病原因有遗传因素(如CADASIL)和后天获得性因素(如多发性硬化、脑血管疾病等)皆有。WML发病的危险因素众多，如高龄(Age)、高血压(Hypertension)、糖尿病(Diabetes)、高同型半胱氨酸血症(Homocysteine)和高脂血症(hyperlipoidemia)等均与WML相关，已不断被证实年龄(尤其是高龄)和高血压是导致WML产生的最重要的危险因素[5]。与正常血压的人相比，高血压患者的脑内WML发生率和病变恶化率更高[5]。此外，C. Sierra 的综述中也表明，治疗并且控制的高血压患者的WML患病率低于未治疗和治疗但未控制的高血压患者。且适当的抗高血压治疗可有效预防WML的发展或减缓其进展[3]。

在各种危险因素中，血压是与WML的关系最密切且较容易控制的因素，尤其是在高血压患者中，血压的控制对WML病情发展更为重要。美国的一项神经影像学研究发现，当调整年龄、白质病变，并将分析限于血压正常、高血压前期状态或者药物控制的个体时，WML和血压之间的关联仍然存在。因此他们认为，血压调节异常可能对老年人的神经完整性产生重要影响，即使在脑血管风险方面处于正常范围内也是如此[6]。同样，血压变异性(blood pressure variability；BPV)也与WML有着很大关系，Kim的一篇文章在多变量分析中表示，高龄[OR=1.052(95%CI1.005～1.101)；P=0.03]和居家-BPV [OR=1.149(95%CI1.013～1.304)；P=0.02]与WML恶化独立相关，研究者提出家庭BPV监测可能会对预防WML恶化有所帮助[7]。Tully的一项研究结果表明，收缩期BPV与症状性抑郁和WML之间的相互作用使得≥65岁人群的认知能力下降 [slope -4.45；95%CI-8.92～-0.16，P=0.04][8]。Zhao在2019年的一篇文章再次提出了高血压是WML患病率和严重程度的独立危险因素，包括收缩压、舒张压和脉压(P<0.0001)[9]。

然而，也有许多研究者单独讨论了收缩压和(或)舒张压对WML的影响，并且得出了许多不同结论，诸如单纯收缩压与WML关系更密切，收缩压和舒张压同时与WML密切相关，单纯舒张压与WML关系更密切。Hawkins的研究表明24 h收缩压(P<0.001)、血浆胰岛素水平和年龄仍然是WML体积的重要预测因子[10]。Rosano也提出较高的平均SBP与双侧钩回和上外侧纤维束的白质完整性较低有关，但与年龄、卒中史、抗高血压药物使用无关(10 mm SBPOR=10.4，95%CI10.2～10.6，P=0.0001；β=-13.54，SE=4.58，P=0.003)[11]。在高血压治疗方面，Peng提出老年高血压患者应当适度降低收缩压值，过度降低血压可能不利于改善或延缓认知障碍和WML的进展[12]。但是也有文章指出，基线DBP和DBP的纵向增加与更大体积的WML独立相关，并且DBP和WML之间的关联在黑人中最为密切[13]。由此可见，过去的研究不管是收缩压或舒张压水平，还是血压变异性大小与WML总体或亚型的关系众说纷纭，缺乏对收缩压和舒张压与WML关联度的总体认知，加之我们平时在治疗患者高血压时经常多关注收缩压的高低，忽略对舒张压升高的治疗。因此，本文对收缩压和舒张压水平对WML的影响分别进行了meta分析，旨在阐明究竟是收缩压还是舒张压何者对WML更有影响。

1 资料与方法

本研究遵循流行病学观察研究(MOOSE)颁布的《Meta分析指南》进行[14]。

1.1 搜索策略 两位作者(张栋；何明利)在PubMed和Cochrane Library上，以“white matter” AND “blood pressure”、“white matter” AND “hypertension”、“Leukoencephalopathy” AND “blood pressure”、“Leukoencephalopathy” AND “hypertension”、“leukoaraiosis” AND “blood pressure”、“leukoaraiosis” AND “hypertension”为标题关键词，检索1981年至2019年8月的文献。然后两位作者对所有文献的标题和摘要进行了进一步筛选。

1.2 纳入标准 (1)正式发表的文章，研究内容包含血压情况与WML病变的关系，无论是WML的存在还是代表WML严重程度的统计值；(2)受试者为人类的观察性临床试验；(3)实验数据包含有关血压情况的OR值或β值及95%CI。无其他限制条件，以尽可能纳入更多的文献(见图1)。

1.3 排除标准 (1)动物研究等基础实验或者综述；(2)异质性较高对合并数据产生较大影响的文献；(3)受试者伴有其他原因导致的高血压(如肾性高血压等)、其他原因导致的脑白质脱髓鞘疾病(如CADASL、化学因素导致的脱髓鞘疾病等)；(4)发表日期在2000年以前的文献(见图1)。

1.4 偏倚评估风险 我们使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)的修改版本评估纳入研究质量(分数越高表明质量越好)。使用Revman软件制作漏斗图评估发表偏倚。

1.5 数据提取 我们主要提取了：(1)文献的研究类型；(2)NOS评分；(3)总样本量；(4)随访时间；(5)年龄；(6)基线收缩压值；(7)基线舒张压值；(8)性别；(9)影像目标：WML或者WMH。WML定义为经1.5T或3.0T核磁扫描后显示的脑实质区域中，T2加权和FLAIR图像信号增加，T1加权扫描没有相应的低信号病变[15](见表1)。

1.6 数据分析 我们将血压升高时对WML恶化程度的比值比(OR)和标准误(SE)纳入研究，使用具有逆方差加权的随机效应meta分析模型进行分析。并使用I2统计量来估计存在的异质性大小，当I2≥ 50%时我们使用随机效应模型，当I2<50%时使用固定效应模型，使用I2值比较合并数据的异质性大小，并对有异质性的部分进行敏感性分析，然后对有异质性的文献进行单独合并分析，当异质性过高且无法进行分析和降低异质性时，将该文章剔除。随后再对所有纳入的文章进行亚组分析和敏感性分析，以分析异质性的来源和其他相关指标是否与血压有关。

我们分别列出了收缩压的数据和舒张压的数据，合并OR值和SE后进行比较，以显示其对WML的风险大小。我们使用Review Manager (RevMan) [Computer program]和Version 5.3.Copenhagen(The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，2014)软件进行meta分析和图表绘制。

2 结 果

Meta分析的流程图见图1。共有34篇文章进入全文筛选阶段，其中20篇因不符合纳入标准而被排除在外，2篇因数据研究方向不符导致异质性过高而被排除，其余12篇文章匹配本入排标准而被纳入分析，其文献特征以及文献质量详见表1。

图1 文章筛选流程图

表1 入组文章特征表

2.1 SBP与WML的关系 我们首先将11篇含有收缩压数据的文献采用随机效应模型进行meta分析。其中因Yang发表了两组阳性数据，故收集了他的两次结果数据。其研究结果显示，在多变量逻辑回归分析中，基线收缩压升高与WML具有相关性，与年龄无关。在88名血压正常的受试者的多变量逻辑回归分析中，运动期间收缩期峰值血压升高是WML存在的唯一决定因素[16]。因Van Dijk的研究将脑室周围WML和皮质下WML进行分开讨论，并未进行合并说明，且列入meta分析后并未造成显著的异质性，故我们同样收集了这两次结果数据[19]。

分析结果显示，SBP值的升高与WML进展显著关联，但其结果的异质性较高(OR=2.89，95%CI2.83～2.95，I2=90%；Z=99.94，P<0.00001)(见图2A)，提示存在一定的发表偏倚。随后对所有纳入的文献进行了敏感性分析，并将异质性较高的Basile、Park、Gottesman、Reshef四人的文章剔除后再进行分析，结果显示：OR=2.90，95%CI2.86～2.94；I2=9%；Z=143.69(见图2B)，仍有显著的统计学意义(P<0.00001)，且无明显的异质性。

图2 SBP值meta分析森林图

对4篇具有高度异质性的文章进行单独分析，其结果有着与先前相近的OR值(OR=2.81，95%CI2.72～2.90，I2=96%；Z=63.00，P<0.00001)，且其发表偏倚减小，推测可能存在结果数据偏倚或者分析方法上的差异。但从结果上看，以上偏倚均未对meta分析结果产生明显的影响，SBP值升高仍与WML病变进展有着显著关系。

由于异质性，我们对所有被纳入的文献进行了亚组分析和敏感性分析(见图3)。根据发表年数、收缩压值、样本量、入组患者的平均年龄、人种对文献进行分类。结果显示，亚洲人种(OR=2.90，95%CI2.85～2.96)与非亚洲人种(OR=2.88，95%CI2.81～2.94)相比，收缩压水平对亚洲人种的WML影响更大一些。高收缩压值(SBP≥140，OR=2.90，95%CI2.79～3.01)会促进WML病变的进展，这与先前的结论一致。但有趣的是，年龄≥ 70岁组(OR=2.87，95%CI2.80～2.94)的OR值，反而小于年龄<70组(OR=2.89，95%CI2.83～2.95)，这可能说明不同年龄段的患者，血压情况对WML的影响是不同的。

图3 SBP值亚组分析及敏感性分析

2.2 DBP与WML的关系 共有7篇文章列出了舒张压的数据，同样使用随机效应模型进行meta分析。这些文章均纳入了SBP分析，因此可能存在着相同的异质性。结果如图4A所示，DBP值的升高同样与WML病变进展存在显著关系(OR=3.15，95%CI2.89～3.42，I2=90%；Z=26.63，P<0.00001)。相同地，我们继续进行了敏感性分析以寻求异质性来源。分析发现Park、Reshef、Guo三人的文章具有显著的异质性，并将其从分析中剔除进行单独分析。分析后异质性和偏倚消失(见图4)，且与WML病变进展仍有显著关系(OR=3.13，95%CI3.03～3.23，I2=0%；Z=71.00，P<0.00001)。

图4 DBP值meta分析森林图

对3篇具有高度异质性的文章进行单独分析，其结果有着与先前更高的OR值(OR=4.88，95%CI2.46～9.69，I2=89%；Z=4.53，P<0.00001)，且发表偏倚消失，故推测其异质性可能依然来自结果数据的偏倚或者分析方法的差异。分析提示，总体上异质性未对meta分析的结果产生明显影响，DBP值升高仍旧与WML病变进展有着显著关系。

我们同样也对纳入的文献进行了亚组分析和敏感性分析(见图5)，但是由于该组纳入的文献数量较少，因此仅进行了年龄和舒张压值两组亚组分析。结果与收缩压组的分析类似，高舒张压值(DBP≥80，OR=3.29，95%CI2.98～3.63)同样也会促进WML病变的进展。同样地，70岁以下的患者舒张压升高(OR=4.43，95%CI2.70～7.27)，其风险大于70岁以上的患者(OR=3.13，95%CI3.03～3.23)。

图5 DBP值亚组分析及敏感性分析

2.3 SBP与DBP关于WML病变进展对比 meta分析结果显示，SBP与DBP值的升高均对WML病变进展有着促进作用(分别为，OR=2.90，95%CI2.86～2.95；OR=3.13，95%CI3.03～3.23)，以DBP的危险更高，无论研究是否含有高异质性，DBP始终比SBP有着更高的OR值(分别为，OR=3.15，95%CI2.89～3.42；OR=2.89，95%CI2.83～2.95)。即使是在同类型的亚组分析中，结果依然如此(分别为，OR=4.43，95%CI2.70～7.27；OR=2.89，95%CI2.83～2.95)。因此，DBP的升高与WML病变进展有着更高的风险。

3 讨 论

本文重点讨论了SBP和DBP究竟谁对WML病变进展的影响更大，虽然高血压与WML的关系早已被确定，但至今依然没能明确高血压究竟是如何参与WML的发生与进展。Abraham的研究表示24 h动态血压已被证明是老年人WML进展的一个更强的指标，但他们的研究仅仅关注了24 h动态SBP水平，而未重点关注24 h动态DBP水平[2]。类似地，Liu的研究也表示SBP的过度变异加剧了老年人认知障碍和WML的进展(P<0.05)[28]。因此，一部分研究者的注意力比较偏向于SBP水平，这可能是由于研究结果更偏向SBP水平或者研究者自身对SBP水平更加感兴趣。然而，相反的是，Marcus的研究却表示基线DBP水平和DBP的纵向增加与更大的WML体积独立相关，并且DBP和WML体积之间的关联在黑人中最大[13]。这篇文章仅指出了DBP对于WML病变进展有着显著关系，类似地，在2011年Godin[21]和Marcus[13]两人发表的两篇文章中，也得出了类似的结论。所以，我们认为在研究血压时，尤其是在WML方面，应当对SBP和DBP持以相同的重视态度，而不能忽略某一方面，因为这有可能造成很大的偏倚。而且，在平时对患者的血压治疗中，我们似乎也更加关注SBP的高低，而对那些DBP较高的患者未能给予足够的重视及治疗。

越来越多的证实，高血压的治疗对于延缓WML的进展是肯定的。在纵向ADELAHYDE-2研究中，研究者对131名受试者进行了两次相隔约7 y的随访，主要记录其记忆功能和WML体积，结果发现血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和他汀类药物对WML的进展可能是保护性的(P=0.049；P=0.055)[29]。在美国正在进行的一项关于高血压治疗的研究中，他们测试了对较低血压目标的治疗是否降低发生痴呆、轻度认知障碍(MCI)以及MCI或痴呆的复合结果的风险，结果是肯定的，强化高血压治疗后脑内WML的体积进展明显减缓，因此他们猜测在随后的随访中，强化治疗过的患者发生MCI或痴呆的风险会明显降低[30]。然而，在一项加州大学的研究中却表示，即使高血压患者的高血压持续时间较短或血压控制较好，仍不能减轻高血压带来的不良反应，而且微观结构白质改变出现在高血压病的早期，尽管经过了充分治疗，但危害仍可能持续存在，所以他们认为高血压应重在预防，一旦患有高血压，即使得到了良好的控制也不能消除高血压造成的WML危害[31]。因此，我们应当重视对高血压的治疗，尤其是不能忽略对DBP水平的控制。

总之，我们的文章明确了SBP与DBP均是WML病变进展的重要危险因素，且DBP的作用更强(OR=3.13，95%CI3.03～3.23)。结合亚组分析显示，亚洲人种血压高值状态对WML进展的风险，与非亚洲人种相比相对较高。无论SBP还是DBP的升高，都会促进WML病变的进展。但这种状态可能会受到年龄的影响，在SBP和DBP的亚组分析中，都显示出70岁以下的患者血压升高对WML病变进展的风险高于70岁以上的患者，因此我们猜测高血压患者的WML病变进展可能存在一个年龄的峰值，即在某个年龄段内，血压升高会对WML病变产生更大的影响，并且我们希望有研究者能够去探索相关的年龄范围，并通过合理的血压控制来减缓WML病变的进展。但是本文纳入的数据量较少，可能会导致分析结果有一定的偏倚。尽管如此，我们仍坚持认为，本分析显示的结果是肯定的，希望能有更多的研究者关注DBP的变化，更希望能够明确控制DBP对延缓WML进展有益的血压值范围和控制策略，尤其是对70岁以下的患者。

4 感 谢

特别感谢董双双、张健煜、刘子豪等对收集材料和数据分析的鼎力相助。