环孢素A联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎效果及对TPINP的影响
2020-07-27董晓微张俊华刘璐朴文花
董晓微 张俊华 刘璐 朴文花
【摘要】 目的：探讨环孢素A联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎效果及对总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（total N-terminal propeptide of type I procollagen，TPINP）的影响。方法：选取2018年6月-2019年2月本院收治的类风湿性关节炎患者84例，按随机数字表法分为对照组与研究组，每组42例。对照组应用甲氨蝶呤治疗，研究组应用环孢素A联合甲氨蝶呤治疗，比较两组治疗前后骨代谢相关指标、类风湿性关节炎活动相关指标及不良反应发生情况。结果：治疗后，研究组TPINP与25羟维生素D[25（OH）D]均高于对照组，而β-胶原降解产物（β-CTX）低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28处关节疾病活动度积分（disease activity score in 28 joints，DAS28）评分、触痛关节数及肿胀关节数均低于对照组（P<0.05）。研究组不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。结论：环孢素A联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者效果比较理想，可改善骨代谢指标，具有较高的临床应用价值，应进一步推广应用。
【关键词】 环孢素A 甲氨蝶呤 类风湿性关节炎 血清总I型胶原氨端延长肽 DAS28评分
[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cyclosporine A combined with Methotrexate on rheumatoid arthritis and its effect on total N-terminal propeptide of type I procollagen （TPINP）. Method： A total of 84 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from June 2018 to February 2019 were selected. They were divided into control group and study group according to the random number table method， with 42 patients in each group. The control group was treated with Methotrexate， while the study group was treated with Cyclosporin A combined with Methotrexate. Bone metabolism， rheumatoid arthritis activity related indicators and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TPINP and 25 hydroxyvitamin D[25 （OH） D] in the study group were higher than those in the control group， while β-collagen degradation products （β-CTX） were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， disease activity score in 28 joints （DAS28）， number of tenderness joints and number of swelling joints in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Cyclosporin A combined with Methotrexate in the treatment of patients with rheumatoid arthritis has an ideal effect， can improve the bone metabolism index， has a high clinical application value， should be further promoted.
[Key words] Cyclosporine A Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum total type I collagen amino terminal elongation peptide DAS28 score
First-authors address： Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital， Yinchuan 750002， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.009
在內科疾病中类风湿性关节炎属于较为常见的疾病一种，最大的特点为反复发作，对关节软骨具有一定的破坏性，最终促使损伤的关节出现功能性障碍，引起残疾[1-2]。最初发病时会出现炎症，逐步使软骨细胞退化或者出现骨坏死，同时也有较大部分的类风湿性关节炎患者会出现骨质疏松等问题，导致骨折甚至还会出现残疾、畸形、疼痛等[3]。临床中对类风湿性关节炎的治疗以药物为主，治疗时间较长，并且病情不断反复[4]。为了帮助类风湿性关节炎患者得到更加有效以及高效的治疗方法，减少患者受到疾病的折磨，本研究使用环孢素A联合甲氨蝶呤治疗，不仅可以改善患者的症状，同时可以改善血清总I型胶原氨端延长肽的变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年6月-2019年2月本院收治的类风湿性关节炎患者84例。纳入标准：（1）研究前没有使用其他的抗炎药物或者治疗类风湿性关节炎药物;（2）至少有5个关节发生肿胀、触痛等;（3）符合2010年美国和欧洲风湿机构或者学会制定的类风湿性关节炎诊断标准。排除标准：（1）合并糖尿病、高血脂、高血压等心脑血管疾病等;（2）肾、肝、心等器官患有疾病等;（3）患有相关恶性肿瘤或者甲亢、甲减等;（4）沟通困难，不能准确的表达自身的感受者。按随机数字表法分为对照组与研究组，每组42例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均进行常规对症治疗，如：胃黏膜保护、补钙、止痛等。对照组进行甲氨蝶呤（生产厂家：悦康药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20113120，规格：100 mg）治疗，100 mg/次注射，1次/周。研究组在对照组的基础上加用环孢素A（生产厂家：华北制药股份有限公司;批准文号：国药准字H10960009;规格：25 mg）治疗。温水口服3 mg/次，1次/d。两组均治疗28 d。
1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前后骨代谢相关指标。采用化学发光法检测血清
25羟维生素D[25（OH）D]，采用电化学发光法检测β-胶原降解产物（β-CTX）及总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TPINP）。（2）比较两组治疗后类风湿性关节炎活动相关指标。包括C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28处关节疾病活动度积分（DAS28）评分、触痛关节数及肿胀关节数。采用魏氏改良法检测血沉（ESR）、采用免疫比浊法检测C反应蛋白（CRP）。DAS28=[0.56×触痛关节数+0.28×肿胀关节数+0.7×ln（ESR）]×1.08+0.16。DAS28的评价标准：≤2.6分为疾病缓解;2.6分
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组男12例，女30例;年龄23～53岁，平均（37.8±3.3）岁。研究组男14例，女28岁;年龄24～54岁，平均（38.6±3.1）岁。两组一般资料比较，差异均无统計学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后骨代谢相关指标比较 治疗前，两组TPINP、25（OH）D及β-CTX比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TPINP与25（OH）D均高于治疗前，而β-CTX低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组TPINP与25（OH）D均高于对照组，而β-CTX低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗后类风湿性关节炎活动相关指标比较 治疗后，研究组触痛关节数、CRP、DAS28评分、ESR及肿胀关节数均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组发生不良反应为15例（35.7%）低于对照组6例（14.3%），两组比较差异有统计学意义（字2=6.228，P<0.05），见表3。
3 讨论
类风湿性关节炎是由于关节发生滑膜慢性炎症最终引起骨质被破坏的一种免疫性疾病。在环境、感染、遗传、性激素等因素中导致炎症反应以及免疫应答出现异常，主要是由于炎性细胞因子的分泌以及慢性炎症细胞发生浸润等导致炎症发生。抗风湿药物或者早期的诊断可以帮助患者缓解病情，抑制关节受到破坏引起畸形等[5]。甲氨蝶呤在治疗类风湿性关节炎中的效果被更多的学者认可，但是单独使用此药物的效果较慢，并且改善疾病的结果并不理想。为了更好地稳定和更快地缓解疾病发生，联合使用抗风湿药物效果更好[6]。环孢素A最早在骨髓移植或者器官移植中被应用更多，后经过研究发现其和T细胞的分化有一定的关系，所以在近几年中环孢素A用于改善类风湿性关节炎中，但是机制暂时还不明确。
类风湿性关节炎的发生还会导致人体血管出现炎性反应，并且大多数为对称性关节炎或者慢性关节炎，慢性滑膜炎还会导致血管增生最终形成血管翳，最终引起关节软骨被破坏，发生关节畸形、肿胀等，促使患者丧失活动能力[7]。类风湿性关节炎的发生和血管中较多免疫细胞失调有一定的关系，血管中的B、T淋巴细胞大量增加或者浸润，滑膜就会产生炎症反应，更加刺激细胞炎症因子的分泌以及B淋巴细胞和T淋巴细胞增生[8]。炎症因子可以促进破骨细胞以及滑膜组织的纤维细胞的活性，促使身体中的骨吸收能力增强，引起骨质疏松或者骨破坏等。类风湿性关节炎患者的体内骨代谢异常和肢体功能丧失具有一定的关系，有研究发现患者身体内的骨转化标志物的变化和类风湿性关节炎合并骨质疏松有一定的联系性[9]。
类风湿性关节炎的发生和遗传因素、地理因素、身体代谢、环境因素、营养、内分泌有一定的关系，属于免疫炎症，并且发生该疾病的女性高于男性。临床中主要表现在多发、慢性、全身性病变、对称性的关节炎等，早期发生可能导致腕关节受到连累，病情的发展速度较快[10]。也有部分学者表示发生类风湿性关节炎除了和炎症因子分泌增多、滑膜血管中的B、T淋巴细胞的增多有关，和多种免疫细胞的第三条防线出现失调也有一定的关系，发病机制暂时不清楚但是根据研究，较多临床症状和骨代谢出现异常有关[11-12]。治疗类风湿性关节炎一般采用药物治疗，无特效药，具有容易复发，难以康复，治疗时间较长等特点，为了更好地帮助患者具有高效的治疗方法，减少疾病对患者的折磨，本研究使用环孢素A联合甲氨蝶呤治疗。
甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎患者的首选药物，也是常用药物的一种。并且在国际中被认定治疗此类疾病最为有效的药物，但是治疗时间比较漫长，难治性类风湿性关节炎的作用暂不稳定，所以在此基础上加用其他药物是需要解决的问题之一[13-14]。
甲氨蝶呤可以抑制身体对骨的吸收，同时可以抑制产生更多的炎症因子，缓解风湿症状。同时还可以减少细胞繁殖，降低DNA的复制合成，抑制炎性反应、炎症因子生产、阻碍T细胞的分泌和增殖等优势[15]。虽然甲氨蝶呤治疗具有一定的效果，但是包含一定的毒性，长期使用或者大量使用都会增加毒性对患者身体的影响，常见骨髓抑制和肝毒性，所以不能高剂量长期使用，但是降低使用量，会降低治疗效果，达不到理想中的状态[16-17]。
环孢素A是由多个氨基酸形成的环状多肽，同时也属于强效免疫抑制剂，对于类风湿性关节炎具有一定的效果，和甲氨蝶呤的治疗机制有异曲同工之效，可以抑制淋巴细胞的免疫反应，同时还可以更好的作用于淋巴细胞中[18-20]。本研究结果显示，研究组不良反应发生率低于对照组（P<0.05），免疫过程中有炎症因子参与，具有抗药作用，环孢素A可以阻止炎性因子进行分泌，甲氨蝶呤和环孢素A可以更好的抑制淋巴细胞的免疫反应，两种药物联合使用可以减少对患者身体的伤害，减少不良反应的发生。
25（OH）D、TPINP、β-CTX为骨代谢标志物，β-CTX为TPINP的降解物，同时可以作为骨转移和吸收的指标。本研究结果显示，治疗后，研究组TPINP与25（OH）D均高于对照组，而β-CTX低于对照组（P<0.05），可见环孢素A联合甲氨蝶呤治疗的患者骨代谢明显改善。治疗后，研究组触痛关节数、CRP、DAS28评分、ESR及肿胀关节数均低于对照组（P<0.05），说明环孢素A联合甲氨蝶呤治疗的患者的关节症状以及炎性反应均改善。
综上所述，环孢素A联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者效果比较理想，可改善骨代谢指标，具有较高的临床应用价值，应进一步推广应用。
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（收稿日期：2019-11-21） （本文编辑：田婧）
