匹伐他汀钙片的试制及体内外研究

2020-07-27胡晶晶侯冰洁钟雪彬

山东化工 2020年13期

胡晶晶，侯冰洁，钟雪彬，黄洋，李纬

(南京长澳医药科技有限公司，江苏南京 210038)

匹伐他汀钙是第3代羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀钙相似，主要用于治疗高胆固醇血症，此外其安全性和耐受性良好，已在日本、美国、中国获准上市。本文采用粉末直接压片的工艺[1-3]，其工艺简单，质量可控，利于重现和大生产操作，生产设备要求不高。本文采用此种工艺制备样品，并与原研品进行体内外一致性的评价。

急性泪囊炎是眼科常见的急症，通常是在慢性泪囊炎的基础上，由于各种因素例如身体抵抗力减弱、感染较强的毒力的细菌等，导致泪囊和周围组织的急性化脓性炎症。泪囊位于危险三角区，泪囊的急性炎症常致周围组织受累且脓腔压力高 [1]，如果处理不当，炎症容易扩散致眶蜂窝织炎、颅内感染等，严重时可危及生命。传统治疗方案为：先在局部及全身使用足量抗生素控制炎症。如炎症不能控制，脓肿形成，则切开排脓，置入引流条，伤口愈合炎症完全消退后按慢性泪囊炎处理[2]。这样病人不能快速解除危险三角处的急性炎症，痛苦持续时间较长，风险较大。本研究旨在观察急性泪囊炎行鼻内镜下鼻腔泪囊吻合术的手术效果，现报告如下。

1 材料和设备

1.1 材料

自制品(批号：190101，南京长澳制药有限公司)，原研品(批号：JY5S，日本兴和株式会社)，纤维素-乳糖、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、碱性稳定剂、硬脂酸镁、欧巴代等辅料；卡马西平(批号：100142-201105，含量99.8%，中国食品药品检定研究院)，肝素钠；甲酸、甲醇、乙腈均为色谱级。

1.2 仪器设备

ZP-10A旋转压片机(北京国药龙立有限公司)、高效包衣机(深圳信宜特有限公司)、RC12AD智能溶出仪(天津天大天发有限公司)、U3000高效液相色谱仪(戴安公司)、1290-6460A HPLC-MS/MS液相色谱质谱联用仪(Agilent公司)，3-30k高速冷冻离心机(Sigma公司)。

2 方法和结果

2.1 自制品制备

采用粉末直接压片工艺，将原料药和纤维素-乳糖、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、碱性稳定剂和硬脂酸镁混合均匀，进行压片、包衣，即得自制品。

2.2 体外质量考察

2.2.1 体外溶出曲线研究

色谱柱型号：Welch Xtimate XB-C18 (100×2.1 mm，5 μm)；

表1 自制品和原研品在四种溶出介质中各时间点的溶出量(n=12)

2.2.2 稳定性研究

2.3.4.3 精密度与准确度、回收率和稳定性

2.3 生物等效性研究

2.3.1.2 质谱条件

2.3.1.1 液相色谱条件

将自制品与原研品进行四种不同溶出介质的溶出曲线的考察(n=12)。试验条件：溶出介质：pH值1.0盐酸溶液、pH值4.5醋酸盐溶液、pH值6.8磷酸盐溶液、纯化水，转速：50 r/min，体积：900 mL，桨法，取样时间点：5、10、15、20、30 min，将溶出液过滤进高效液相色谱仪，按成品质量标准项下溶出度方法测定溶出量，自制品与原研品在四种溶出介质中，在15 min溶出量均到达85%，溶出行为为非常快速释放型，无需比较f2值。具体结果见表1。

3批准确度、精密度考察样品中， LLOQ批内的%RE为标准值的5.14%～12.60%，% CV为2.67%；除LLOQ外，其它质控样品批内的%RE为标准值的0.07%～9.02%，% CV为0.85%～2.32%；LLOQ批间的%RE为标准值的-2.14%～18.25%，% CV为5.04%；除LLOQ外，其它质控样品批间的%RE为标准值的-5.37%～11.60%，% CV为1.71%～2.40%。

他出院时，父亲不敢给他钱，却给他买了一大包德芙巧克力，说：“你小时候就爱吃巧克力，那时候家里没钱，都买些最便宜的。”后来的一天，他接到继母的电话，说父亲中风了。他一直以为自己恨不得父亲死，可看到父亲的一瞬，他知道自己真的错了。父亲昏迷不醒，几天几夜，他都守在父亲的床边，父亲的命终于保住了，却一直痴傻着，手脚也不会动，就会傻乐。

2.3.1 色谱和质谱条件

使用带有ESI源的Agilent 6460 三重四级杆串联质谱，采用正离子[4]MRM扫描。

源参数见表2,化合物参数见表3。

(2)比较两个事件各要素,因为每个事件必须包含触发词,而其他要素可能缺省,不会出现,所以要根据上下文补全缺省要素,然后判断两事件是否具有指代关系.具有指代关系的两事件的各要素必须一致,即指向现实中的同一实体.

她忽然打断我。先是轻轻一笑，然后是很忧伤的表情。“晚餐已经准备好了，如果您的事情并不急，能再多陪我一会儿吗？我知道这很失礼，您一定以为我另有别的目的。毕竟我们一个小时前才认识，换了我也会猜疑。”

表2 源参数

表3 化合物参数

2.3.2 试验方案

进食条件下生物等效性研究：采用单剂量口服、随机、开放、双周期交叉试验设计，剂量为2 mg，2次服药间隔7 d，受试者为男女各5名，年龄28±4.2岁，BMI指数18～24，受试者于试验前1 d和试验期间内均禁用酒类和咖啡类饮料，禁食过夜(至少10 h，不禁水)，受试者于服药前30 min进食高脂餐，(0 h)和服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24 h肘静脉采血，置于肝素化采血管中，离心(4000 r/min，4℃，5 min)，分离上层血浆，于-25℃冰箱中保存，待测。

2.3.3 样品预处理

取100 μL血浆样品，加入500 μL沉淀剂(2 ng/mL卡马西平甲醇溶液)，振荡3 min，20000 r/min离心10 min，吸取上清液入进样瓶，10 μL进样分析。

2.3.4 方法学建立

以面积比(匹伐他汀钙/内标)与匹伐他汀钙浓度拟合成标准曲线。考察的3条标准曲线，标准曲线R2在0.9995～0.9999范围内，每条标准曲线均有8各浓度点，最低定量限(LLOQ)的%RE为4.04%～10.15%，其他浓度的%RE为-5.80%～4.92%。

每次分析前需连续进样系统适用性样品至少连续进样7次，要求后6次的待测物与内标峰面积之比及其保留时间的CV(%)小于20%。

3.隐私安全问题上的挑战。分布式数据库用于商业交易过程中需要涉及到的商业机构互相分享数据信息，这也是现在区块链技术应用尚未普及的重要原因之一，问题集中在机构之间是否愿意共享信息，共享全部信息还是有所保留。

2.3.4.2 标准曲线

2.3.4.1 系统适用性

壮药战骨总黄酮提取物经皮给药对大鼠/小鼠的抗炎、镇痛作用研究 ……………………………………… 叶勇等（15）：2090

将自制品与原研品均采用铝塑泡罩+复合膜袋包装，于同等稳定性考察条件下(40℃，RH75%)放样，考察其质量的变化，6个月的自制品较原研品含量、有关物质、溶出度均无显著变化。

取95 μL空白血浆分别加入5 μL质控工作液(S-LLOQ，S-LQC，S-MQC，S-HQC)，配置成终浓度为0.2、0.6、6、40 ng/mL含药血浆样本(LLOQ，低质控浓度(LQC)，中质控浓度(MQC)，高质控浓度(HQC))，混匀后按照“2.3.3”项下方法处理。以一条标准曲线、4个质控浓度，每个质控浓度各6个样品，组成1个分析批，在不少于两天内运行3个分析批。

流动相：A相：0.1%甲酸水，B相：乙腈，55%B相等度洗脱，流速：0.25 mL/min，柱温40℃，进样量10 μL。

匹伐他汀钙在室温放置2 h，反复冻融3次，长期冻存(-25℃放置6天、23天及-80℃放置6天、23天)、处理后进样盘放置24 h均稳定。匹伐他汀钙储备液及工作液4℃放置7天稳定，内标卡马西平储备液及工作液4℃放置27天稳定。

2.3.5 统计分析

首先，教师要坚持以问题为导向，建立阅读任务台账。针对现阶段语文阅读教学中呈现出的高中生阅读兴趣不浓、对电子读物感兴趣、阅读量呈下降趋势的问题，教师要列出时间表，明确任务图，建立阅读任务台账。将阅读书目根据文体分门别类，按照教学进度进行任务分解，通过采取必要的量化考核，实行书目阅读销号制，力争让每位学生都参与阅读，进一步提升学生的人文积淀。

采用DAS 2.1.1 软件系统进行药代动力学参数的计算，主要药代动力学参数为：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t/AUC0-∞、Vd、CL、F。其中，Cmax和Tmax均以实测值表示。AUC0-t用梯形法计算(t 是最后一次可测浓度的取样时间)。AUC0-∞按AUC0-∞= AUC0-t+ Ct/z(Ct为最后一点的血药浓度，z用对数血药浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得)；t1/2用公式t1/2=0.693/λz计算。

西芳寺庭园给人印象最深的莫过于石与石组的布局与配合。在西芳寺西北面山腰上一块不大的地方，梦窗用白色砂砾耙出波纹，用几组天然石作为役石（角色石）：坐禅石、须弥石、龟石、鹤石、蓬莱石等，创作了洪隐山枯山水石组，被认为是现存最早的枯山水范例。梦窗主张“草木国土，悉皆成佛”，自然界的一切事物皆是神灵的寄托。

2.3.6 生物等效性结果

民营企业面临融资难融资贵，而银行也受制于资本约束和负债约束，放贷能力有限。资金面紧张、获取存款难度加大、负债成本上升、运营成本高企等，是此次调研中各家银行反映的共性问题。

结果(表4、5)表明：受试制剂和原研制剂无显著差异，Cmax90%置信区间为94.83%～105.77%，AUC0-t90%置信区间为99.09%～105.67%，AUC0-∞90%置信区间为96.02%～104.66%，均落在接受范围80.00%～125.00%之内，说明受试制剂和原研制剂具有生物等效性。