杨国宁，毕天琛，蔡 伟，刘延娟

(菏泽市食品药品检验检测研究院，山东 菏泽 274000)

复方氨酚烷胺片为解热镇痛类复方制剂，由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和适量辅料组成。该品种为感冒常用药，拥有生产批号的企业达132家。本文照普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，考察复方氨酚烷胺片[1]溶出情况，采用两种分析方法比较企业产品差异，对产品质量进行评估。

1 仪器与方法

1.1 仪器

Agilent1260高效液相色谱仪(安捷伦)；XS-105电子天平(梅特勒)；pH-3S酸度计(上海雷磁仪器厂)；SYSTEM 850DL-12自动溶出仪(美国Logan)。

1.2 方法

1.2.1 液相方法

C18柱(Kromasil 4.6 mm×150 mm，5 μm)，以乙腈-磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢铵10 g，加水溶解并稀释至1000 mL，加磷酸调节pH值至3.0)(20∶80)为流动相；检测波长为220 nm，进样量20 μL，流速1.0 mL/min。

1.2.2 溶出条件

照《中国药典》2015年版四部[2]溶出度与释放度测定法第一法，分别以pH值1.2(盐酸介质)、pH值4.0(醋酸介质)和水900 mL为溶出介质，转速100 r/min，在5、10、15、30、45 min分别取样，滤过，作为供试品溶液。称取对乙酰氨基酚适量，用溶出介质稀释成每mL含0.25 mg的溶液，作为对照品溶液。

2 溶出曲线的比较

2.1 溶出曲线绘制

按上述溶出度试验方法对15家生产企业的复方氨酚烷胺片在3种介质中进行溶出度试验，并绘制溶出曲线。见图1～3。从溶出曲线可以看出，一个企业产品在三种介质中的溶出曲线基本一致，但不同企业之间溶出状况存在一定差异，尤其企业F差异显著。

图1 水介质中复方氨酚烷胺片溶出曲线

图2 盐酸介质中复方氨酚烷胺片溶出曲线

图3 醋酸介质中复方氨酚烷胺片溶出曲线

2.2 相似因子(f2)计算

企业E是国内最早生产复方氨酚烷胺片的企业，且质量得到业界认同。选取E的产品作为参比制剂，采用相似因子(f2)法[3-5]，比较企业产品水介质中溶出相似性，见表1。若50≤f2<100，表示受试制剂与参比制剂溶出行为相似。企业C、H、I、K、N与企业E溶出行为相似。其余企业溶出行为与企业E存在差异，尤其是企业F差别较大。

表1 不同企业溶出相似因子(f2)计算结果

2.3 聚类分析

以15家企业对乙酰氨基酚5个时间点溶出量为变量，采用SPSS 19.0统计学软件进行聚类分析，采用组间连接的聚类方法，分别以Euclidean距离、平方Euclidean距离、余弦、Pearson相关性和Chebychev距离为区间进行聚类分析，生成聚类树状图。结果，采用余弦为区间的聚类分析结果与相对因子(f2)法结果一致，见图4。当相对距离约为2时，将15家企业分为四类，其中C、E、H、I、K、N为一组；在相对距离为5时，将15家企业分为两类，表明除企业F外，其他企业产品溶出行为差异不大；在相对距离为25时，依然分为两类，提示企业F溶出行为异常。

图4 聚类分析树状图

3 结论

分别采用相似因子法和聚类分析法考察了15家企业复方氨酚烷胺片溶出曲线相似性，研究结论一致。聚类分析法量化、直观的反映企业溶出差异，为无原研制剂参比的国产制剂的溶出曲线相似性考察提供了参考。