陈辰 艾丹丹 路云

中图分类号 R956 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）09-1113-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.17

摘 要 目的：评价格卡瑞韦/哌仑他韦（G/P）对比艾尔巴韦/格拉瑞韦（EBR/GZR）治疗基因1b（GT1b）型无肝硬化慢性丙肝初治患者的经济性，为医药卫生决策提供证据支持。方法：在假设G/P和EBR/GZR两种药物治疗方案均采取医保谈判前的中标价格（情境1）和假设EBR/GZR价格下降85%、G/P价格下降80%（情境2）的两种价格情境下构建Markov模型，模拟10 000名GT1b型无肝硬化慢性丙肝初治患者队列在不同治疗方案下的终生累计成本和健康产出，计算增量成本-效果比（ICER）。使用单因素敏感性分析和概率敏感性分析对结果进行验证，并在保持情境2其他参数不变的情况下，分析G/P方案具有成本-效果優势的最高价格（降价比例）。结果：在设定的两种情境下，G/P方案相比于EBR/GZR方案成本更高（情境1：68 800元vs. 62 338元;情境2：13 760元vs. 11 490元），健康效用值更高（情境1：14.97 QALY vs. 14.90 QALY;情境2：14.97 QALY vs. 14.90 QALY），ICER值小于意愿支付阈值（情境1：92 314元/QALY;情境2：32 428元/QALY）;单因素敏感性分析中大部分参数改变不影响基础分析结果，概率敏感性分析证实了基础分析的结果。G/P方案价格至少降低62%才具有成本-效果优势。结论：在设定的价格情境下，G/P方案治疗GT1b型无肝硬化慢性丙肝初治患者较EBR/GZR方案更具有成本-效果优势。

关键词 慢性丙肝;Markov模型;成本-效果分析;格卡瑞韦/哌仑他韦;艾尔巴韦/格拉瑞韦

Cost-effectiveness Analysis of Glecaprevir/Pibrentasvir versus Elbasvir/Grazoprevir in Chronic Hepatitis C Genotype 1b Treatment-naive Patients without Cirrhosis

CHEN Chen，AI Dandan，LU Yun（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To evaluate the economics of glecaprevir/pibrentasvir （G/P） versus elbasvir/grazoprevir （EBR/GZR） in chronic hepatitis C genotype 1b （GT1b） treatment-naive patients without cirrhosis， and to provide evidence support for medical and health decision-making. METHODS： Under assuming the bid price of G/P and EBR/GZR therapy schemes before medical insurance negotiation was adopted （scenario 1） and assuming that the price of EBR/GZR was reduced by 85% and the price of G/P was reduced by 80% （scenario 2）， Markov model was developed to simulate the lifetime cost and health outcomes progress of    10 000 untreated chronic hepatitis C GT1b treatment-naive patients without cirrhosis and calculate incremental cost-effectiveness ratio （ICER）. Single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were conducted to verify the results. The highest price （price reduction ratio） of G/P scheme was analyzed with cost-effectiveness advantage， when other parametes kept stable under scenario 2. RESULTS： Under 2 kinds of scenarios， compared with EBR/GZR scheme， G/P scheme had higher cost （scenario 1： 68 800 yuan vs. 62 338 yuan; scenario 2： 13 760 yuan vs. 11 490 yuan） and healty utility （scenario 1： 14.97 QALY vs. 14.90 QALY; scenario 2： 14.97 QALY vs. 14.90 QALY）， and ICER value of G/P was lower than willingness-to-pay threshold （scenario 1： 92 314 yuan/QALY; scenario 2： 32 428 yuan/QALY）. The change of most parameters in single factor sensitivity analysis didnt influence the results of base-case analysis， and the findings from the base-case analysis were confirmed by probability sensitivity analyses. The price of G/P scheme needed to be reduced by at least 62% to realize cost-effective advantage. CONCLUSIONS： Under the set price scenario， G/P scheme has cost-effectiveness advantages than EBR/GZR scheme in chronic hepatitis C GT1b treatment-naive patients without cirrhosis.

KEYWORDS   Chronic hepatitis C; Markov model; Cost-effectiveness analysis; Glecaprevir/pibrentasvir; Elbasvir/grazoprevir

丙型病毒性肝炎（以下简称“丙肝”），是由丙肝病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎。60%～85%的患者在感染HCV后的6个月内会转变成慢性丙肝[1]。目前我国慢性丙肝形势严峻，一方面慢性丙肝患者众多，共计1 000万～1 300万人感染HCV[2]，另一方面慢性丙肝转归可发展为威胁生命的肝相关并发症，包括代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌等[3]，严重危害我国人民的生命健康，也对社会及患者家庭造成了沉重的经济负担。有研究报道，我国HCV感染患者中有56.8%为基因1b（GT1b）型感染[4]，因此治疗GT1b型慢性丙肝就显得尤为重要。

2015年版丙肝防治指南指出：中国慢性丙肝患者的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN） 联合利巴韦林（RBV），简称PR治疗方案[3]。但该方案应答率较低，并且可能发生较多不良反应，包括流感样症候群、骨髓抑制、精神和中枢神经系统症状以及内分泌系统紊乱等[5]。自2017年开始，多个新型直接抗病毒药物（Direct-acting antivirals，DAAs）凭借治愈率高于90%，且不良反应小、患者耐受的优点相继在国内上市，丙肝治疗也随之进入了一个新的阶段。2018年4月，DAAs类药物艾尔巴韦/格拉瑞韦（Elbasvir/Grazoprevir，EBR/GZR）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在我国上市[6]，用于治疗GT1b型慢性丙肝，2019年EBR/GZR通过医保谈判进入医保目录[7]。2019年5月，DAAs类药物格卡瑞韦/哌仑他韦（Glecaprevir/Pibrentasvir，G/P）也获得NMPA批准在我国上市[6]，主要用于治疗初治、无肝硬化的所有主要基因型（基因1～6型）丙肝患者，其病毒学治愈率高达99%以上[8]，且疗程短至8周，大大提高了患者的依从性。但是目前G/P方案价格昂贵，相比于医保目录内的EBR/GZR方案是否具有成本-效果优势尚缺乏相应研究。本研究从我国医疗卫生体系视角，在医保谈判前的中标价格和医保谈判后的假设价格两种情境下，对  G/P方案和EBR/GZR方案治疗GT1b型无肝硬化慢性丙肝初治患者进行药物经济学评价，比较两种方案的临床价值及经济价值，旨在为医疗卫生决策提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 假设情境

EBR/GZR作为2019年进入医保目录的丙肝新药之一，其价格得到大幅度下降，有报道表明，2019年进入医保目录的3种丙肝新药平均价格降幅约85%[7]，但目前并未公布具体价格。基于此，本研究选取不同的价格参数分两种情境进行成本-效用分析。情境1：两种药物均采取医保谈判前的中标价格;情境2：假设EBR/GZR价格下降85%，G/P厂家基于市场份额的考慮未来可能会相应降低价格，假设价格下降80%。

1.2 模型结构

本研究采用Microsoft Excel 2016软件完成Markov模型的构建，模拟产生10 000名GT1b型无肝硬化慢性丙肝初治患者队列在不同治疗方案下的终生累计成本和健康产出。参考《中国药物经济学评价指南及导读（2015版）》[9]，设置研究角度为中国医疗卫生体系视角，模型的循环周期为1年，模拟研究时限为终生（最长至80年），采用5%的年贴现率对所有成本和健康产出进行贴现。模型共包含9个状态，分别为慢性丙肝（无肝硬化）、无肝硬化持续性病毒学应答（SVR）、代偿性肝硬化、代偿性肝硬化SVR、失代偿性肝硬化、肝癌、肝移植第1年、肝移植第2年及以后、死亡。患者队列基线时为无肝硬化的慢性丙肝状态，每个循环周期结束后，患者可能停留在原状态或根据疾病自然进展发生状态的转移。如果治疗成功，则转移到SVR状态，其中代偿性肝硬化SVR状态的患者其病情仍有可能继续进展，而无肝硬化SVR状态则默认为停止向前发展，即最终状态;如果治疗不成功，则可能进展至失代偿性肝硬化、肝癌、肝移植;所有状态均可能发生死亡。Markov模型结构详见图1。

1.3 模型参数

1.3.1 人群特征 研究的目标人群为中国初治的GT1b型无肝硬化的慢性丙肝患者，不包括曾经接受过抗病毒治疗的、其他基因类型的以及合并感染其他疾病的患者。根据中国慢性丙肝人群的特征模拟产生10 000名患者，特征参数主要来自于一项本地研究，其中患者平均年龄为44.5岁，男性人数占比为52%[10]。

1.3.2 治疗方案及疗效 患者接受的干预措施有两种：对照组采用EBR/GZR方案治疗12周，研究组采用G/P方案治疗8周。丙肝治疗的首要目标是清除HCV，获得SVR，故以12周SVR率作为治疗方案效果的衡量指标。有临床研究显示，EBR/GZR方案的12周 SVR率为98.4%[11]，G/P方案的12周 SVR率为100%[8]，因此本研究中EBR/GZR方案下患者由慢性丙肝状态转移到无肝硬化SVR状态、代偿性肝硬化状态转移到代偿性肝硬化SVR状态的SVR率均为98.4%;G/P方案下患者由慢性丙肝状态转移到无肝硬化SVR状态、代偿性肝硬化状态转移到代偿性肝硬化SVR状态的SVR率均为100%。

1.3.3 转移概率 慢性丙肝的自然进程通过模型中健康状态之间的转移概率表示。考虑到缺乏中国的本土临床数据，故本文大部分转移概率采用日本厚生劳动省进行的一项丙肝药物经济学研究中的数据[12]，包括慢性丙肝到代偿性肝硬化、肝癌，代偿性肝硬化到失代偿性肝硬化、肝癌，失代偿性肝硬化到肝癌、死亡以及肝癌到死亡的数据。由于试验数据缺乏，故假设失代偿性肝硬化和肝癌进行肝移植的概率相同，数据来自文献[13]。有研究显示，达到代偿性肝硬化SVR后仍有一定概率进展为失代偿性肝硬化和肝癌，数据来自文献[14]。肝移植第1年死亡以及肝移植后发生死亡的转移概率也来源于文献[15]。假设慢性丙肝、代偿性肝硬化以及SVR状态下的死亡率与普通人群一致，因此采用世界卫生组织（WHO）发布的中国人群全因死亡率[16]进行计算。健康状态之间的转移概率详见表1。

1.3.4 成本和效用 本研究采用中国医疗卫生体系视角，因此成本只纳入直接医疗成本，包括药物成本和健康状态相关成本。药物成本根据药品单价和疗程时间计算得到，价格从药智网上查询获得[17]。在情境1下， G/P方案的周费用为8 600元，EBR/GZR方案的周费用为4 990元;在情境2下，G/P方案的周费用为1 720元，EBR/GZR方案的周费用为748.5元。

健康状态相关成本综合了肝疾病相关的诊疗费用、检查化验费用、药品费用和住院费用等。假设处于无肝硬化SVR状态的患者不产生医疗成本，即成本为0元;慢性丙肝（无肝硬化）、代偿性肝硬化SVR、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌的成本来源于国内一项丙肝患者的成本研究[18];肝移植第1年和肝移植第2年及以后的成本是从一项中国慢性乙肝感染相关的医疗费用研究中提取的数据[19]，所有的成本均根据中国居民消费价格指数（CPI）[20]调整为2019年的数值，详见表2。健康效用值主要反映慢性丙肝患者各健康状态的健康相关生命质量，本文采用日本厚生劳动省进行的一项丙肝药物经济学研究中的数据[12]，详见表2。

1.4 模型分析

1.4.1 基础分析 模型的健康产出包括并发症的发生数量、生命年（LYs）和质量调整生命年（QALY）。通过计算增量成本-效果比（ICER）对两种情境下G/P方案和EBR/GZR方案的经济性进行对比分析。将意愿支付阈值设定为2019年人均GDP[21]的3倍（约为212 676元），若ICER<212 676元/QALY，则认为G/P方案为优势方案，否则为劣势方案。

1.4.2 敏感性分析 为评估结果的不确定性，本研究对两种情境下的结果进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。在单因素敏感性分析中，改变的参数主要有模拟的研究时间、贴现率、年龄、性别比例、各状态的成本和健康效用值、转移概率、两个方案的SVR率。采用常规的概率敏感性分析方法，给参数定义适当的统计分布，同时独立地对所有输入参数进行抽样，如健康效用值和转移概率服从β分布，成本服从γ分布，患者年龄服从正态分布。

1.4.3 价格阈值分析 因情境2中G/P方案价格下降80%的假设具有不确定性，为评估G/P的价格变化对成本-效果的影响，本研究对价格阈值进行分析。保持情境2中其他参数不变，不断调整G/P方案价格的下降幅度，以得出在3倍人均GDP作为意愿支付阈值时G/P方案具有成本-效果优势的最高价格。

2 结果

2.1 基础分析结果

基础分析结果显示，情境1和情境2的G/P方案人均总成本均大于EBR/GZR方案，增量成本分别为6 462元和2 270元，说明尽管G/P方案能降低并发症相关成本，但由于药品成本较高，导致其总成本较高。情境1和情境2的G/P方案人均QALY均大于EBR/GZR方案，且增量效果相同。情境1和情境2的ICER分别为92 314   元/QALY和32 428元/QALY，均小于意愿支付閾值   212 676元/QALY，由此可见，两种情境下G/P方案均为优势方案。基础分析结果详见表3。

情境1和情境2的健康产出结果基本一致，但与EBR/GZR方案相比，采用G/P方案的10 000名慢性丙肝患者一生中发生丙肝相关并发症的数量减少，主要表现为发生代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌、肝移植、肝相关死亡的数量减少，详见图2。

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析结果 对情境1和情境2的单因素敏感性分析结果详见图3、图4。

由图3和图4结果表明，大部分参数如转移概率、健康效用值、成本、性别比例、年龄、贴现率的变化对ICER无明显影响，而G/P的SVR率、EBR/ZGR的SVR率、研究时限对ICER的影响较大。在情境1中，当EBR/ZGR的SVR率增加20%和研究时限缩短到10年时，G/P方案的ICER均超过意愿支付阈值，提示药物经济学评价结果发生逆转，G/P方案不具有成本-效果优势;当G/P的SVR率减少20%时，G/P方案的ICER为负值，提示G/P方案为绝对劣势方案。在情境2中，当EBR/ZGR的SVR率增加20%时，G/P方案的ICER超过意愿支付阈值，提示药物经济学评价结果发生逆转，G/P方案不具有成本-效果优势;当G/P的SVR率减少20%时，  G/P方案的ICER为负值，提示G/P方案为绝对劣势方案。

2.2.2 概率敏感性分析结果 对情境1和情境2的概率敏感性分析进行了1 000次蒙特卡洛模拟，成本-效果可接受曲线详见图5。

由图5显示，当意愿支付阈值从0增加到25万元时，  G/P方案具有成本-效果优势的概率逐渐增加。在情境1中，当意愿支付阈值为212 676元/QALY时，G/P更具经济性的概率为69.0%左右。在情境2中，当意愿支付阈值为212 676元/QALY时，G/P更具经济性的概率为88.2%左右。总体来看，概率敏感性分析证实了基础分析的稳健性，表明G/P方案的经济性优于EBR/GZR方案。

2.2.3 价格阈值分析结果 以3倍人均GDP为意愿支付阈值，多次调整G/P方案价格的下降幅度，结果显示，G/P方案价格至少下降62%，即单价（周费用）最高为    3 268元时，该方案才具有成本-效果优势。

3 讨论

我国丙肝患病人数众多，疾病负担严重。为保障丙肝患者的生命健康，达到《2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》提出的“到2030年消除病毒性肝炎”的目标[22]，我国在提高DAAs药物的可获得性与可负担性方面采取了诸多举措。2017年4月，国内首个全口服DAAs类药物盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊获批上市，此后又有多个DAAs类药物相继上市，如索磷布韦、达塞布韦、奥比帕利、索磷布韦/维帕他韦、EBR/GZR以及G/P等，为我国丙肝的治疗提供了更多的选择。

無论在临床试验还是真实世界研究中，G/P方案的安全性和有效性均得到了证实[8]。目前尚无关于中国情境下G/P方案的药物经济学研究。本研究使用基于队列的Markov模型模拟GT1b型无肝硬化慢性丙肝初治患者的自然病程及并发症，比较G/P方案和EBR/GZR方案的成本-效果，填补了国内研究的空白。结果显示，与EBR/GZR治疗相比，采用G/P方案治疗能降低与HCV相关的肝并发症的风险，并且能改善患者的健康状况。情境1采用医保谈判前的药品中标价格计算，基础分析结果和敏感性分析结果均证实G/P方案更具成本-效果优势;情境2采用假设的价格进行分析，且G/P方案的药品价格降幅低于EBR/GZR方案，结果仍显示G/P方案更具成本-效果优势。由此一方面可知G/P的临床疗效更优，另一方面也提示未来G/P若要获得市场份额，必须要降低价格，且至少降低62%才能比EBR/GZR更具成本-效果优势。

本研究还存在以下几点局限性：（1）由于中国流行病学数据有限，因此分析时未考虑特殊人群，例如吸毒者或乙型肝炎病毒（HBV）和HCV合并感染者。（2）在健康状态间转移概率的设定上，由于目前缺乏公开发表的基于中国患者人群的疾病进展观察研究，本研究采用的转移概率均是基于已发表的文献或根据国外原始临床文献数据计算，这可能与中国患者人群真实疾病进展有所差异。

综上，G/P方案相比EBR/GZR方案是具有经济性的，长期来看能增加患者收益、节约医疗资源。此外，G/P方案对于无肝硬化丙肝初治患者的疗程可缩短至8周，能大幅度提高患者依从性，进一步增加了其临床价值。因此，建议降低G/P方案价格，并尽快纳入我国医保报销目录，以提高其可及性，推进我国根除丙肝工作的进展。

参考文献

[ 1 ] PETRUZZIELLO A，MARIGLIANO S，LOQUERCIO G，et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection：an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes[J]. World J Gastroenterol，2016，22（34）：7824-7840.

[ 2 ] 刘丽玫，王艳斌.丙型肝炎病毒感染的流行病学研究进展[J].中国临床医生杂志，2019，47（3）：255-257.

[ 3 ] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis C：a 2015 update[J]. Chin J Liver Dis，2015，7（3）：19-35.

[ 4 ] The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015：a modelling study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2017，2（3）：161-176.

[ 5 ] 张静，杜小萍，李小平.干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎药物不良反应的观察及护理[J].护士进修杂志，2014，29（19）：1818-1819.

[ 6 ] 国家药品监督管理局.药品查询[DB/OL].[2019-12-22].http：//qyl.sfda.gov.cn/datasearchcnda/face3/base.jsp？tab- leId=36&tableName=TABLE36&title=%E8%BF%9B%E5%8F%A3%E8%8D%AF%E5%93%81&bcId=152- 904858822343032639340277073.

[ 7 ] 新浪财经.医保谈判再掀降价风暴：进口药价全球最低，丙肝药首次纳入降幅超85%[EB/OL].[2019-12-22].http：//baijiahao.baidu.com/s？id=1651434428351194666 &wfr=spider&for=pc.

[ 8 ] PUOTI M，FOSTER GR，WANG S，et al. High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir：integrated analysis of HCV genotype 1-6 patients without cirrhosis[J]. J Hepatol，2018，69（2）：293-300.

[ 9 ] 刘国恩.中国药物经济学评价指南及导读：2015版[M].北京：科学出版社，2014：24.

[10] RAO H，WEI L，LOPEZTALAVERA J，et al. Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol，2014，29（3）：545-553.

[11] CHEN P，MA A，LIU Q. Cost-effectiveness of elbasvir/grazoprevir versus daclatasvir plus asunaprevir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1b infection in China[J]. Clin Drug Investig，2018. DOI：10.1007/s40261- 018-0702-9.

[12] ISHIDA H，YOTSUYANAGI H. Research on medical economic evaluation of various measures related to viral liver disease[EB/OL].[2019-12-22].https：//mhlwgrants.niph. go.jp/niph/search/NIDD00.do？resrchNum=201333004B.

[13] TOWNSEND R，MCEWAN P，KIM R，et al. Structural frameworks and key model parameters in cost-effectiveness analyses for current and future treatments of chronic hepatitis C[J]. Value Health，2011，14（8）：1068-1077.

[14] SINGAL AG，VOLK ML，JENSEN D，et al. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（3）：280-288.

[15] WANG H，JIANG W，ZHOU Z，et al. Liver transplantation in mainland China：the overview of CLTR 2011 annual scientific report[J]. Hepatob Surg Nutr，2013，2（4）：188-197.

[16] Word Health Organization. Life tables[DB/OL].  [2019- 12-22].http：//apps.who.int/gho/data/？theme=main&vid=60340.

[17] Drug Wisdom Network. Drug bidding information inquiry[DB/OL].[2019-12-22].https：//db.yaozh.com/yaopinzho- ngbiao.

[18] CHEN GF，WEI L，CHEN J，et al. Will sofosbuvir/ledipasvir （Harvoni） be cost-efective and affordable for Chinese patients infected with hepatitis C virus？ An economic analysis using real-world data[J]. PLoS One，2016.DOI：10. 1371/journal.pone.0155934.

[19] WEI L，HU S，HOU J，et al. A novel estimation of the impact of treatment with entecavir on long-term mortality，morbidity，and health care costs of chronic hepatitis B in China[J]. Value Health Reg Issues，2013，2（1）：48-56.

[20] National Bureau of Statistics. CPI[DB/OL].[2019-12-22].http：//data.stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=c01.

[21] 中國青年网.人均GDP破万   彰显中国经济非凡气质[EB/OL].[2019-12-22].https：//baijiahao.baidu.com/s？id=1658518802669138968&wfr=spider&for=pc.

[22] Word  Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021[DB/OL]. [2019-12-22].https：//www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss- hep/en/.

（收稿日期：2019-12-25 修回日期：2020-02-19）

（编辑：邹丽娟）