任晓慧 高自清

糖尿病患者常常并发糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)，全球约 9300万人罹患此病，其中，多达2100万人由于并发糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)引起视觉障碍[1]。具体而言，DR患者视网膜缺血促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)释放，血-视网膜屏障破坏，进而导致黄斑区毛细血管通透性增加，浆液和脂质渗透到黄斑，黄斑发生水肿继而引起视力下降[2，3]。

康柏西普(conbercept)是一种融合蛋白，它与VEGF 受体具有较强的亲和力，能够有效的降低VEGF浓度，抑制新生血管的生长，减少血管渗漏，从而有效减轻黄斑水肿[4]。但VEGF作为调控血管发生、维持血管内皮细胞功能的关键因子，反复进行抗 VEGF 药物治疗是否会加重眼底视网膜缺血以及缺氧状态成为人们争论的话题。以往的研究依赖于荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)来评估黄斑区血流灌注的变化，但其分辨率较低，敏感性有限，无法呈现眼底血管的细节之处。而相干光层析血管成像术(optical coherence tomograph angiography, OCTA)作为一种非侵入性的血管成像技术，将视网膜浅层、深层、外层、脉络膜血管丛分层提取，便于观察细微的血流变化。所以，在行康柏西普治疗前后，我们可以使用OCTA探知DME患者黄斑中心的微血管反应。本研究通过对比一些指标如浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus, SCP)血流密度(vessel density,VD)、深层毛细血管丛(deep capillary plexus,DCP)的VD、中心凹无血管区面积(foveal avascular zone,FAZ)和黄斑中心凹视网膜厚度(central retina thickness, CRT)，来量化DME患者抗VEGF治疗前后黄斑区血流和厚度的变化，这为指导患者的后续治疗，以及评价抗VEGF药物治疗DME的安全性和有效性提供更有价值的依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年1～10月于蚌埠医学院第一附属医院眼科就诊的36例(40只眼)DME患者作为研究对象，其中男性16例(18只眼)，女性20例(22只眼)。年龄35～73岁，平均(51.58±9.37)岁。 上述患者术前均行眼科常规检查，包括非接触式眼压计测量眼压(intraocular pressure，IOP)，验光测量最佳矫正视力(best corrected visualaAcuity，BCVA)，裂隙灯检查眼前节，90D前置镜观察眼底， OCTA观察黄斑中心3 mm × 3 mm 大小范围内视网膜厚度(CRT)、中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ)、浅层(SCP)毛细血管丛及深层(DCP)毛细血管丛的平均血流密度(VD)。其中BCVA基于国际标准视力表量化，并使用最小分辨数(LogMAR)评估视力检查结果。医学伦理委员已批准本研究，所有患者知情并同意。

二、纳入标准

1.所有研究对象为经90D前置镜、OCTA及FFA等检查确诊为有临床意义的DME患者；

2.患者在整个随访期间空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖<9.0 mmol/l，血压<150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；

3.最佳矫正视力≥0.06。

三、排除标准

1.近3个月有白内障、青光眼、玻璃体腔内注射、玻璃体切除等内眼手术史；

2.既往有眼部外伤史，且行手术治疗的患者；

3.有其他眼部疾病，严重影响屈光间质无法窥清眼底情况的患者，例如白内障(晶状体严重混浊者)、视网膜疾病、葡萄膜炎、玻璃体积血等；

4.合并湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、高度近视、视网膜脱离等眼底改变的患者；

5.全身情况差，无法耐受手术治疗的患者，如肝肾功能衰竭、心功能衰竭等。

四、治疗方法

注射前3 d，患眼滴用左氧氟沙星滴眼液，1 d 4次，1次1滴。所有研究对象的玻璃体腔内康柏西普注射手术均由同一位经验丰富的医师完成。术中严格遵循无菌原则，消毒、铺巾后奥布卡因滴眼液点眼实施表面麻醉，聚维酮碘洗眼，于距角膜缘后4.0 mm 处垂直于眼球壁进针，向玻璃体腔内缓慢地注射康柏西普眼用注射液0.05 ml，退针后用棉签压迫针眼以防药物流出。检查患者眼前手动视力存在、指测眼压正常后纱布包眼。术后术眼滴左氧氟沙星滴眼液，1 d 4次，1次1滴，2周后停用。术后1 d、2周、1个月及以后每隔1个月进行随访，至少随访3个月，其检查方法与术前均相同。若随访期间CRT>300 μm，则再次注药。

五、观察指标

观察患者术前及每次随访时的BCVA。使用RTVue XR Avanti仪器(美国Optovue公司)对糖尿病患者的眼睛进行OCTA成像。选择3 mm×3 mm模式中信噪比强、中心凹呈现完整、成像质量得分在5/10以上的图像。该仪器将视网膜自动分割为浅层和深层毛细血管丛。如果发现分割错误，则使用独有的AngioVue软件进行人工校正，校正标准如下：SCP为内界膜层下3 μm至内丛状层下10 μm，DCP为内丛状层下10 μm至外丛状层上10 μm，并使用OCTA测量CRT、FAZ及VD的数值。

六、统计学方法

结 果

一、BCVA

治疗后BCVA(LogMAR)为0.67±0.23与治疗前0.37±0.18比较，患者视力显著改善，差异具有统计学意义(P=0.000)(表1)。

二、CRT

治疗后CRT为(340.33±49.55)μm与治疗前(444.47±70.28)μm比较明显降低，差异具有统计学意义(P=0.000)(表1)。黄斑区OCTA显示，治疗前黄斑区存在视网膜间囊样水肿及视网膜下积液，治疗后水肿消退，积液吸收，中心凹基本恢复正常形态(图1)；

三、FAZ

治疗后FAZ为(0.38±0.03)mm2与治疗前(0.38±0.04)mm2比较无明显变化(图1)，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

四、黄斑中心平均VD

治疗后浅层毛细血管丛的血流密度为(37.54±3.57)%与治疗前(37.34±3.84)%比较无明显变化(图2)，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)；治疗后深层毛细血管密度为(39.27±3.18)%与治疗前(39.34±2.99)%比较无明显变化(图2)，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)

五、注射次数及随访时间

所有患者平均注射次数为(3.13±1.11)针，范围是1～6针。平均随访时间为(5.20±1.47)个月，范围是3～9个月。

讨 论

DME是糖尿病患者的重要微血管并发症，现已成为糖尿病患者常见的致盲性眼病之一。在DME病理生理过程中，由于视网膜毛细血管长期处于缺氧和高糖状态，导致VEGF上调、血管通透性增高，引起血管渗漏、新生血管产生，进而导致视网膜增厚，DME 的发生[5]。目前抗VEGF 治疗已成为DME 的一线治疗方法。康柏西普比单抗类药物和内源性VEGF 受体对VEGF-A的亲和力更强，可阻断多个VEGF家族成员与内源性VEGF 受体结合，现已广泛应用于临床。

本研究回顾性分析了经多次康柏西普治疗后的DME患者的视网膜厚度及血流变化。结果显示CRT有统计学意义上的下降，视力显著提高。

表1 DME患者抗VEGF药物治疗前后BCVA、CRT、FAZ及VD值比较(n=40)

有研究发现糖尿病患者较健康人群而言，拱环的完整性遭到不同程度的破坏，包括FAZ面积增大、拱环形态改变及FAZ旁毛细血管无灌注区形成[6]。因此FAZ 的变化可能反应患者视网膜血流灌注状态。血流密度，定义为血管占整个图像面积的百分比，是OCTA 检查中最先产生的指标之一。Hwang等的早期研究表明，VD可作为定量毛细血管灌注的标记物[7]。与正常对照组相比，糖尿病患者视网膜浅层血管丛和深层血管丛的中心凹旁血流密度降低[8，9]，且DR 越严重，血流密度越小[10]。在疾病分层的背景下，来自深层毛细血管丛的测量与DR严重程度显示出更大的相关性[11,12]。早期基于FFA的研究表明，抗VEGF 治疗不会恶化黄斑毛细血管无灌注的进展[13，14]，但这些研究未发表定量数据。Spaide等[15]分析了中央静脉阻塞继发性黄斑水肿患者接受抗VEGF 治疗的OCTA图像，发现虽然水肿得到了解决，但无论是浅层还是深层的血流模式都没有质的变化。Ghasemi Falavarjani等[16]证明DME患者经单次抗VEGF 药物玻璃体内注射治疗后，短期内SCP和DCP的血流密度无统计学意义上的变化。

本研究采用多次玻璃体腔注药的方式对DME进行治疗，发现经多次抗VEGF治疗后，短期内FAZ面积和VD 没有明显变化。这提示抗VEGF是通过作用于通透性因子来减少黄斑内的渗漏，从而降低血管的高通透性，防止渗漏，而不是直接改变微血管结构。

本研究具有局限性。作为回顾性分析，它受到了与研究设计相关的限制。此外，样本量不够大，无法检测到微小但重要的变化。在我们的分析中，遇到的难题是如何对水肿的视网膜进行准确地分割。我们试图手动纠正软件的错误分割，但偶尔仍会有浅层、深层毛细血管丛分割不准确和投影伪影的问题。抗VEGF 治疗能有效降低DME患者视网膜水肿程度，改善患者视力，并且短期内不会加重黄斑中心凹周围毛细血管闭塞，也不会导致拱环的进一步破坏，所以抗VEGF药物治疗DME是安全有效的。为证实本研究结果的可靠性，还需要更大的样本量、更长的随访时间和更多的注射次数来进行进一步的研究。