谈毅

[摘    要] 运用GMP审计技术对原料供应商进行现场质量审计，提高制药企业对原料供应商质量体系评估的全面性和有效性。以GMP[1]及GMP指南[2]为依据，对原料供应商现场审计的各环节关键点进行探讨。通过对供应商的质量体系进行审计评估，帮助制药企业更好地确认其是否具备稳定的供应符合质量要求的物料能力。供应商的质量体系完善健全是确保药品质量的基础。制药企业应提高原料供应商的审计质量，从源头确保药品的质量。

[关键词] 制药企业;原料;供应商;审计;GMP

0      前    言

药品作为预防、治疗、诊断人类疾病的特殊商品，关系到人民的健康问题。而原料的好坏直接影响药品的有效性和安全性，制药企业应当从源头抓起，把好物料的质量关，确保药品安全、有效、质量可控[3]。要确保产品质量，就应该建立和维持令人满意的质量管理体系，以保证药品的正确生产和质量控制。因而，把握原料供应商现场审计的方法，有助于审计小组成员把握原料供应商的质量管理体系，促进原料供应商满足制药企业对药品生产的要求，提升原料供应商的管理水平，有利于下游企业提高药品生产的质量[4]。

原料供应商的现场审计的重点内容包括环境、生产车间、化验室、仓库、公用系统、质量文件等每个环节，涉及GMP六大系统，包括机构与人员、厂房与设施设备、物料与产品、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证。通过审计确保物料供应商持续、有效地执行GMP，确认符合性，找出改进机会，实现持续改进。本文根据笔者的实践经验，结合《药品生产质量管理规范》等国家相关法规、标准以及实际案例对物料供应商的现场质量审计进行探讨。

1      GMP审计的六大系统

1.1   机构与人员

机构与人员系统的审计重点包括组织机构、职责与权限、资质要求、培训以及人员卫生。现场审计需要：①查看企业组织机构图、质量保证体系图，审核其企业组织机构的搭建是否符合GMP要求，其模式、人员数量是否与企业的经营管理模式、产品特点相适宜，运行是否有效，质量管理部门是否独立于其他部门;②查看不同岗位人员的书面工作职责说明书，各部门是否有相应的权利和职责。例如，GMP明确规定产品放行审核的权利应由质量保证部门承担， 其他任何部门都不能行使这个权利;③查看企业花名册，确认企业药品放行人、生产及质量的负责人等主要负责人名单，查看其个人履历等资料，看其学历、专业、受教育背景、工作经历判断其是否符合GMP的基本要求，现场检查时多向企业的生产质量技术关键人员提问，多向基层操作员工提问，但要注意依据不同对象以及不同的问题采取不同的提问方式;④查看企业年度培训计划，培训的管理程序，培训记录等，确认是否开展过培训工作，其开展的培训工作是否具有针对性，是否符合GMP的要求，培训后是否有相应考核以及效果评估;⑤查看接错药品人员是否具有健康档案、现场检查时工作服的质地是否满足不脱落纤维和颗粒性物质、防静电等要求、人員穿戴工作服的方式是否能防止污染、生产现场有无个人物品等。

1.2   厂房与设施设备

厂房与设施设备系统的审计重点包括厂房设施、空调系统、工艺用水系统、设备系统、计量系统。

1.2.1   厂房设施的审计

查看厂房的环境是否能有效防止对物料或产品的污染，厂区是否整洁，特殊药品（青霉素类、β-内酰胺结构类、避孕药品）生产的厂房是否使用独立的厂房与设施等。

1.2.1.1   生产车间的审计

查看生产品种与工艺要求，是否有适宜的生产厂房进行生产;查看工艺平面布置图，根据产品生产工艺流程及相应洁净级别要求是否进行合理布局并划分区域;是否有足够地方合理安防设备和物料、中间产品、待包装产品等;现场是否有相应措施保证不同生产操作不在同一区域同时进行。如，不同产品的包装流水线应予分开或设置屏障，并保持足够间距;产尘大（如称量、原料处理）的房间是否设置前室或采用防尘或捕尘装置。

1.2.1.2   化验室的审计

化验室、中药标本室是否与生产区分开;是否有足够的场所满足各项实验的需要，是否备有与实验室操作相适应的设施;实验动物房是否与其他区域严格分开。

1.2.1.3   仓存区域的审计

存储区域划分是否合理;贮存条件是否符合物料的质量要求;仓库的设计是否能防止物料收到外来污染、破坏，如：老鼠昆虫侵入、潮解、霉变等。

1.2.2   设备及计量的审计

查看设备设施管理，关键生产设备是否满足生产需要;检验仪器的适用范围和精密度是否符合检验要求;设备是否按规定进行维护保养;相关设备的验证证明性文件（验证方案、验证记录、验证报告、安装图纸及说明、材质证明）是否齐全合理。检查企业是否建立关于计量保证体系，计量档案是否完善;现场查看计量器具是否有醒目的合格标志;如委托鉴定，查看委托鉴定的单位是否具备相应的鉴定资质。

1.2.3   工艺用水系统的审计

原料供应商主要配备纯化水系统。因此，现场检查纯化水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，内容包括材质证明、过滤器清洗、消毒措施，贮罐内表面光洁度，管道循环方式等;检查用水系统是否建立适当的的控制手段或监测指标并及时记录。

1.2.4   空调系统的审计

生产现场温湿度、压差是否达到控制要求并及时记录;空调机房现场检查风机及过滤器系统的选择是否与生产所需要的区域环境洁净级别要求、生产区域空间大小相适宜。

1.3物料与产品

查看是否有采购、验收、取样、放行、发放、使用、储存、退回等管理制度;查看原辅料质量标准的符合性与供应商审计情况;查看在库物料的贮存、养护区域划分、状态标志情况;不合格物料是否专区存放，是否有明显标识，是否建立不合格品处理标准操作规程，并严格执行。

1.4   文件管理

查看检验报告、原始记录及相应的仪器使用记录、校准记录，产品是否真实按质量标准实施全项检验;查看批生产记录、偏差及变更记录、自检记录、验证文件、产品质量回顾审核、用户投诉、退货及召回等文件记录;质量管理文件如SMP、SOP文件。

文件系统审计的一般方法可分为：①总目录扫描法。从文件目录看文件分类系统和文件要素的初步覆盖程度;②要素法。以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性，并与相关联文件对照，核查其系统性;③职能法。以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件;④点线法。以某一关注点为切入口，进行顺推或逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查。最后对文件制定的整个层面进行判断。

1.5   生产管理

将生产工艺规程、工艺验证文件、生产操作SOP、批生产记录进行“连线”检查，查证生产工艺规程与法规批件的一致性，工艺验证文件与实施工艺、生产操作SOP的一致性，生产实际过程与验证状态、批生产记录的一致性;查看清洁验证记录是否综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂、取样方法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素，是否制定了设备清洗、容器具、药液管路系统等的清洗规程;现场检查生产加工的各个环节中的生产技术参数、生产环境（包括环境条件、人员卫生、过程差错与污染、硬件条件）是否得到质量控制。

1.6   质量控制与质量保证

质量管理体系的管理设计是否覆盖全面，包括供应商审计与物料监控、生产过程监控及成品放行、稳定性考察试验、偏差与变更处理、验证管理、产品质量回顾审核、用户投诉、退货及召回等;检查现场与实验室人员、实验室负责人交流沟通、观察检验操作、检验记录等了解其是否按检验操作规程执行;查看实验室文件查证是否建立了原辅包、中间产品、成品的质量标准，是否依据质量标准建立了相应的检验操作规程;检验用仪器、设备是否建立使用、维护、保养的操作规程，运行是否处于正常状态;实验室是否建立了实验使用的试剂试药台账、对照品、标准品台账、检定菌检验用细胞、病毒种等台账;实验室取样是否建立了原辅包、中间产品、成品、工艺用水等的取样规程，其是否涵盖监测频次、检测项目、取样点及取样操作要求。

2      结    语

由于现场审计的时间有限，对GMP六大系统进行方方面面的审计具有一定的局限[5]。因此在审计时要抓住重点，根据审计方案有计划地实施，提高审计效率。GMP的六大系统构成了供应商审计的基本要素，通过对其合理组织，正确实施，抓住重点，落到实处，将会帮助制药企业提高原料供应商的审计质量，从源头确保药品的质量。

主要参考文献

[1]国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范（GMP）[S].2010.

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[3]齊红，李婷婷，姜琳.药品物料供应商现场审计方法探讨[J].首都食品与医药，2016（20）：7-9.

[4]石彦勃，潘秀丽，郭红.把好药品质量关必须从原辅料供应的源头抓起[J].中国药业，2007（14）：15-15.

[5]杨少伟，徐宇虹，季军.如何更有效地进行供应商审计[J].化工与医药工程，2009，30（1）：31-33.