张静娴 汪萌芽*

人类大脑有两项重要功能，分别是学习与记忆，需要神经系统持续地接受外部环境的刺激，从而习得新的行为。到20世纪60年代，关于大脑学习和记忆的相关研究是非常热门的，研究者发现蛋白质、RNA和大脑学习、记忆有关系后，有针对大脑学习、记忆的化学递质兴奋性氨基酸受体展开了深入探究，研究发现在该系统中最重要的兴奋性递质之一谷氨酸（Glu），其广泛存在于神经系统中，且能够产生极强兴奋的神经递质。Glu受体分为离子型和代谢型，NMDA受体和非NMDA受体共同组成离子型Glu受体。近些年，学者们通过医学影像和哺乳动物研究工作推断出谷氨酸在脑部纹状体的蓄积有可能是某些强迫症病患（或其亚型）的病因。作为中枢神经发生的主要区域的海马，对学习与记忆的产生重要的影响，研究者通过敲除CA3区的NR1基因使选择性干扰突触环路中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）依赖的长时程增强，从对海马中CA1区、下托及内嗅皮质间的信息传送产生不良影响，进而危及学习以及记忆功能。本文基于现阶段已有的NMDA受体对学习记忆的研究现状，进一步探究和讨论NMDA受体对强迫症模型大鼠学习记忆作用的影响。

1 N MDA受体概述与分布

谷氨酸离子型受体有三种亚型，海人草酸（KA）受体、AMPA受体、NMDA受体。KA受体、AMPA受体通道的主要特性是展开正常的信息运输，在这过程中学习和记忆的过程会受NMDA受体的影响发挥作用，其也被认作是学习记忆过程中的重要物质之一[1]。NMDA受体主要分布在中枢系统中，如大脑、脊髓。NMDA受体的分布是有着非常显著的组织区域特性，在全脑中都有NMDA受体，不过海马CA1区的密度是最高的，CA3区、齿状回则要少一些。

要有合适的神经递质以及电压信号的存在，隶属于化学、电压双门控通的NMDA受体通道才会开放。不过NMDA受体通道之所以存在有电压依赖性，并非其自身的原因，是因为在离子通道当中的Mg2+有阻滞的作用。而且，NMDA受体通道功能同时还受到了很多来自细胞内部和细胞外界机制的调节影响。NMDA受体不单单是会对Na+、K+进行控制，而且还会对Ca2+起到调节、控制的作用。NMDA受体一旦被激活，就会让Na+、K+的通透性加大，同时也会让Ca2+通透性的增加，致使大量地Ca2+进到细胞内部，进入细胞之后，就会进一步激活细胞内部的Ca2+依赖酶，就会产生系列生化改变，影响突触效率，进而形成记忆[2]。NMDA受体通道受到了很多不同类型因子的调节和控制。在通道还没有开启之前，Mg2+等因子都是嵌于通道比较深的位置，就可以抵挡细胞胞内、外的离子交换过程；而在膜去极化之后，Mg2+就会被电场力移开，离子流动就会随之展开[3]。

2 N MDA受体与强迫症

强迫症（OCD）是一种发病机制十分复杂多样的精神类疾病，是一种心理障碍常在临床上可以见到，其以2-3%的高发病率受大家关注。病患经常有严重的焦虑情绪，生活质量极大的降低，自弃的想法和行为常常出现在症状严重者身上，而至今未明的病因有待研究者们挖掘。近些年，学者们通过医学影像和哺乳动物研究工作推断出强迫症病患（或其亚型）产生的原因可能是谷氨酸在脑部纹状体的蓄积。研究发现谷氨酸是哺乳类动物中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，在介导神经元兴奋性活动和突触可塑性等方面可以体现它的重要作用。谷氨酸受体一共有两大类，具体可分为离子型受体和代谢型受体，NMDA受体与非NMDA离子型受体又是离子型受体的两大构成。当引发兴奋性毒性作用时，定是谷氨酸通路中发生异常，得到了病毒性的超量释放[4]。谷氨酸能突触激活之后，进而引起大量的Ca2+内流入突触后引起一系列的生化反应，这可能是激活NMDA受体通道导致的，改变了突触反应。同强迫症的发病相关的一些极具前瞻性的研究结果也已经证实了是这些受体中的一些候选基因。

3 N MDA受体在强迫症大鼠学习记忆的作用

存在多个脑区功能异常是强迫症患者的常见症状，但是现今对首发的强迫症患者的研究少之甚少中，最为值得瞩目的是额叶、海马两个区域[5]。进一步通过神经系统电生理学方面研究分析推知，人脑海马LTP在记忆产生以及巩固过程中，其是反映神经元各项活动的重要指标，相关研究显示强迫症的发病中海马及额叶结构及功能的异常是其中一个非常重要的原因。大量实验证明Grin2B基因负责编码NMDA谷氨酸受体的一个亚单位——NR2B，NR2B与强迫症的发生发展密切相关。因此，这种特殊亚单位的杂聚肽是存在于NMDA受体中的，它能够升高突触可塑性和细胞毒性损伤的可能性源于其对钙离子的通透性更好[4]。在一些精神疾病障碍模型中，NMDA受体的数目或活性会发生异常。在一些研究中发现通过对海马建立LTP的能力在发育过程中大观察发现其存在变化，生后15天达到高峰，此后逐渐下降至成年。同时也有形态学研究数据表明:恰恰巧合的是与LTP建立的敏感期平行时海马CA1区NMDA受体的总数也在出生后15天达到最大值[6]。因此我们可以推论到强迫症大鼠的学习记忆能力可能与NMDA受体中亚单位及谷氨酸能神经元活性有一定的相关关系。事实上有相关研究表明，在海马脑区里面是存在着两种截然不同的LTP，其中一种是依赖NMDA受体的LTP，而另一种则是不依赖于NMDA受体的LTP[7]。前者的LTP诱导通常是在海马CA1区的舍费尔旁路突触进行，这种产生的方式需要经过该受体流入的突触后神经元游离钙的增加促使他的产生；而另外一种是在海马CA3区的苔藓纤维突触，也就是在此突触终止带，NMDA受体的结合活性是极为虚弱的，LTP的诱导也无需对NMDA受体激活操作，其突触后，Ca2+升高是不需要经过NMDA受体通道，而且此LTP诱导不会依赖突触后Ca2+的升高[8]。

在对学习记忆的影响中NMDA受体并不只有促进作用，在促进其积极影响的同时也伴随着相应的伤害作用，也就是大家常说的的双重作用：一方面，是随着NMDA受体的激活，可以对学习和记忆能力进行有关键的促进作用；另一方面，根据大量研究推测，如果过多的传达NMDA受体，会导致神经毒性的产生，进而对学习和记忆能力产生损害作用[9]。谷氨酸作为兴奋性神经递质，在学习记忆以及大脑发育过程介导中枢神经系统2/3的突触传递，发挥重要的作用。如果在谷氨酸或NMDA受体亚单位过度释放，可能会对学习记忆起到伤害作用，其主导作用可能是谷氨酸的释放其受体激活在海马LTP诱导。

4 总结与展望

综上所述，我们可以发现强迫症的产生和发展与谷氨酸受体之间存在着相关的关系，同时作为谷氨酸受体的子型的NMDA受体又在其中间扮演了极为重要的角色。除此之外，NMDA受体在中枢神经系统学习和记忆的过程中也是重要的参与者之一。与此同时其他因素也会对强迫症的学习记忆产生影响。

4.1 锌的缺乏

国内外有很多相关的实验表明，大脑中游离的谷氨酸等各种类似氨基酸的含量会受到锌元素的缺乏出现明显的降低，海马中NMDA受体与其他物质的最大结合力也会因为锌的缺乏而降低，这样一来也会在一定程度上对依赖于海马突触反应的大鼠学习记忆能力产生影响。

4.2 BDNF

在临床上，我们发现BDNF与多种精神障碍疾病有重要的关系，具体为BDNF水平的改变会导致很多的精神障碍比如说OCD、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病的发生和发展。除此之外，我们都知道作为学习记忆系统的高级中枢——海马，其具有对所经历的事情起到记忆、加工和储存的作用，在记忆系统中具有统治作用，就是这样一个关键的部位与BDNF有着密切的关系，据了解分布在海马区域的BDNF含量在人体中是最多，那么这也说明BDNF这一元素可能与大脑的学习记忆等认知功能有着一定的联系。

4.3 GDNF

对DA能神经元有特异性的营养作用的GDNF是一种有效的多巴胺（DA）能神经营养因子，强迫症大鼠中脑DA能神经元一旦受损，GDNF可以使存活时间增长、增强分化[10]。较少相关的国内外研究关于OCD大鼠血清的GDNF含量，GDNF水平的下降对神经元的修复和重塑有什么样的影响有待研究。

对NMDA受体活性产生影响的因素都会对学习记忆能力产生影响，所以保持NMDA受体的水平对于学习记忆能力至关重要。当前治疗记忆衰退等相关疾病成为研究者和临床工作者的研究热点。那么如何保持NMDA受体的水平或许是对如何提高和改善学习记忆的提供了又一研究思路。

目前，对NMDA受体作用治疗学习记忆衰退型疾病的研究工作非常多，不过对于强迫症的作用机制的探究还不是很透彻。针对NMDA受体对强迫症学习记忆的作用进行研究，可以帮助更深入了解强迫症发病机制，并通过基因、药理等方式去预防、治愈此类疾病。