恶性肿瘤是在多种因素共同作用下引起的复杂性疾病。2018年全球新发癌症病例1 810万例，死亡病例960万例，癌症预计将成为21世纪世界各国人口死亡的主要原因和延长预期寿命的最重要障碍［1］。癌症发病率与死亡率逐年上升，由于缺乏早期症状表现以及彻底根治、控制肿瘤发展的治疗方法，多数患者在确诊时已属中晚期，局部肿瘤浸润或远处转移使患者失去手术机会，采用放化疗等治疗措施，但患者常因不良反应而中断治疗［2-4］。血管介入治疗可使化疗药物直达病灶，更好地发挥对肿瘤细胞的杀伤作用；也能阻断肿瘤细胞的供血血管，造成肿瘤组织缺血缺氧，从而使其坏死。血管介入治疗是中晚期肿瘤患者的治疗手段之一，已在临床得到广泛应用［5］。

肿瘤患者普遍存在血液高凝状态，晚期患者更为常见［6-7］。恶性肿瘤通过多种机制打破机体的凝血、抗凝血及纤溶系统的动态平衡，造成机体的凝血功能异常，为血栓形成创造条件。研究表明，多数肿瘤患者凝血系统的相关实验室检查出现异常［8］，伴有静脉血栓栓塞的肿瘤患者死亡率明显高于无静脉血栓栓塞患者［9］。血栓形成亦可能是隐匿性肿瘤形成的第1个临床征象，是恶性肿瘤患者的第2位死亡原因［10-11］。肿瘤患者血液高凝状态参与了肿瘤的发生、进展和转归，与患者的预后及生存质量密切相关。本研究以174 例采用血管介入治疗的中晚期肿瘤患者为研究对象，对治疗前后的凝血指标及血小板计数进行回顾性分析，以期发现血管介入治疗对凝血功能的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

以2018年1月至2018年10月期间于首都医科大学附属北京中医医院行血管介入治疗的174 例中晚期肿瘤患者为回顾对象。纳入标准：1）经病理细胞学和（或）组织学确诊为恶性肿瘤，分期为Ⅲ～Ⅳ期；2）采用血管介入治疗，介入部位为原发灶/转移灶；3）治疗前及术后行血清学检查，包括纤维蛋白原（FIB）、D-D 二聚体（D-D）、血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）；4）年龄18～75 岁。排除标准：1）存在原发性凝血功能异常、严重心脑血管疾病、肝肾功能不全者；2）因各种原因未行检查者。血液高凝状态诊断标准：参照第七届全国血栓与止血学术会议［12］中非显性DIC（Pre-DIC）诊断标准，结合本研究组既往研究结果和专家建议，制定血液高凝状态诊断标准：1）PLT＞300×109/L；2）PT缩短＞3 s；3）APTT 缩短＞3 s；4）FIB＞4 g/L；5）D-D＞0.24 mg/L。

1.2 方法

1.2.1 血管介入治疗 不同癌种根据《NCCN临床实践指南》及《经导管动脉灌注化疗药物应用原则-中国肿瘤介入专家共识》［12］选择化疗方案；原发性肝癌或肝继发恶性肿瘤栓塞剂应用明胶海绵颗粒和碘化油，肺癌根据患者血供情况应用明胶海绵颗粒进行或不进行栓塞治疗。

1.2.2 观察指标 1）介入治疗前以及治疗后1 周内FIB、D-D、PLT、PT、APTT的参数变化；2）介入治疗前以及治疗后1个月（30±7天）FIB、D-D、PLT、PT、APTT的参数变化；3）血管介入治疗前后伴有血液高凝状态的患者比例。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，治疗前后凝血功能相关指标使用（）描述，采用配对t检验，不同癌种治疗前凝血指标的差异采用F检验，率或构成比的比较使用χ2检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本研究共纳入174 例患者，其中男性109 例，女性65 例，男女比例为1.68：1；年龄32～75 岁；BMI 均值为（22.89±3.76）。个人史：吸烟60 例，饮酒40 例。既往史：糖尿病39例，高血压49例，其他心脑血管病17 例。肿瘤类型：肺癌55 例，肝癌44 例，胰腺癌18例，其他癌种57 例。肿瘤分期：Ⅲ期60 例，Ⅳ期114例。完成血管介入治疗后1 周内行血液检查（A 组）63 例，1 个月行血液检查（B 组）111 例。根据制定的血液高凝状态标准，介入治疗前共58 例患者伴有血液高凝状态，其中A组28例，B组30例（表1）。

2.2 不同肿瘤类型治疗前血凝指标差异

血管介入治疗前，肺癌患者FIB、PLT 值较高，PT缩短；胰腺癌D-D值较高。以上指标在3个癌种间差异均具有统计学意义（P＜0.05），APTT 值在癌种间的差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3 血管介入治疗前后相关血凝指标的变化

共174 例患者的数据纳入统计分析。A 组FIB、D-D 值较治疗前均升高，APTT 缩短，PLT 值下降，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）；B组FIB、D-D、PLT值较治疗前均下降，PT、APTT延长，差异均无统计学意义（P＞0.05，表4）。血管介入治疗后，共71 例（40.8%）伴有血液高凝状态，其中A 组40 例，较治疗前增增加12 例，差异具有统计学意义（P＜0.05）；B 组31 例，较治疗前增加1 例，差异无统计学意义（P＞0.05，表5）。提示血管介入治疗在短期内可加重肿瘤患者的血液高凝状态，表现为FIB 及D-D 值的升高，PT、APTT的缩短，但随着时间延长，相关血凝指标均较治疗前改善，D-D值仍高于正常值。

表1 174例中晚期恶性肿瘤患者临床资料

表2 不同癌种治疗前相关血凝指标差异

表3 A组相关血凝指标的变化

表4 B组相关血凝指标的变化

表5 治疗前后符合血液高凝状态病例的比较 例（%）

3 讨论

恶性肿瘤的发病率及死亡率持续攀升，现已成为威胁人类生命健康的主要因素。肺癌、肝癌、胰腺癌等由于缺乏早期临床症状，多数患者确诊时已属中晚期，错失了最佳手术时机，严重影响患者的预后［14-16］。目前，血管介入治疗被认为是不宜采取手术治疗的肝癌患者的首选标准治疗方式［17］。对于多数中晚期肺癌、妇科肿瘤，血管介入治疗已成为其治疗手段之一，在临床上得到广泛应用［18-20］。恶性肿瘤患者普遍存在凝血异常，中晚期肿瘤患者尤为明显。本研究中，血管介入治疗前肿瘤患者多表现为FIB、D-D 值高于正常水平，与既往研究相符。在凝血功能异常的肿瘤患者中，血栓发生率为8.2%～19.2%［21］。有研究表明血栓的形成与肿瘤的浸润及转移相关，伴有血栓栓塞的肿瘤患者有较高的局部进展及远处转移风险［22］，使死亡率大幅增加，因此国内外研究者越来越关注中晚期肿瘤患者的凝血功能异常，但关于血管介入治疗对中晚期肿瘤患者治疗前后相关凝血指标变化的研究相对较少。本研究显示，血管介入治疗前，共58 例（33.3%）患者伴有血液高凝状态，其中治疗后1 周内行血液检查者占48.3%，治疗后1个月行血液检查者占51.7%；血管介入治疗结束后，共71例（40.8%）患者伴有血液高凝状态，其中治疗后1 周内行血液检查者占比56.3%，治疗后1 个月行血液检查者占43.7%。具体表现为相关凝血指标的变化：血管介入治疗后1 周内，FIB、D-D 值较治疗前升高，APTT 缩短；血管介入治疗后1 个月，FIB、D-D、PLT 值较治疗前有下降趋势，PT、APTT 延长，但差异无统计学意义，D-D 值仍高于正常水平。提示在血管介入治疗后1周内应重点监测患者凝血功能，必要时给予抗凝干预。

肿瘤患者的血液高凝状态与多种因素相关：1）肿瘤细胞自身可分泌促凝物质，如组织因子（TF）、癌促凝剂（CP）等［23］。TF通过与凝血因子Ⅵ形成复合物激活凝血因子Ⅹ，开启外源性凝血途径，在凝血、凝血酶的产生以及血栓形成过程中发挥着至关重要的作用［24］。CP无需凝血因子Ⅶ的参与直接激活凝血因子Ⅹ，启动凝血系统［25］，并且CP可以促进血小板与内皮下胶原纤维的黏附，使血小板发生聚集、活化，出现凝血异常，高凝状态产生，促进血栓形成。2）肿瘤细胞可以和止凝血因子相互作用，如肿瘤细胞可加强血小板的活化、聚集和黏附，与单核-巨噬细胞等相互作用，激活凝血因子Ⅹ、Ⅶ，活化血小板，促进血液高凝状态的产生［26-27］。另外，中晚期肿瘤患者长期卧床可导致血液循环不畅，前期的相关治疗，如穿刺、中心静脉置管、手术、介入等打破了凝血与抗凝系统的动态平衡，使机体凝血功能异常［28］。

机体血管内皮细胞受到机械性损伤后可使肿瘤细胞“乘虚而入”，增加促凝物质的分泌及血小板的聚集，利于血栓的形成。同时化疗药物也可造成血管内皮细胞的毒性反应及损伤，内皮下纤维得到暴露，抗凝血酶减少，启动凝血机制，促使血栓形成。作为血浆中含量较高的凝血因子［29］，FIB在凝血过程中转化为纤维蛋白，在纤溶系统被激活时生成的纤溶酶降解联合纤维蛋白生成多种多聚体，而D-D 值是此过程中的最终降解产物，反映了体内凝血和纤溶过程的变化，故行介入治疗后短期内FIB、D-D 值升高。介入化疗栓塞治疗可使化疗药物更有效地到达病灶，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，但仍会导致血小板减少症（CIT）的发生。CIT是临床最常见的化疗药物毒性反应［30］，通常出现在化疗开始1 周，10 天左右降至最低，2～3周后可逐渐回升［31］。本研究中，63例中晚期肿瘤患者行介入化疗后1周PLT下降明显，差异具有统计学意义，111 例患者在治疗后1 个月PLT与治疗前无明显变化，与上述报道相符。

肿瘤患者凝血异常与疾病进展密切相关，但与肿瘤类型的相关性有待证实。根据流行病学研究，胰腺癌患者中静脉血栓栓塞症的发生率为5%～41%，验尸中的发生率高达57%［32］。有报道伴有血栓的肿瘤患者中胰腺癌、脑癌、肺癌、血液肿瘤、结直肠癌等居多［33］。研究表明，不同类型肿瘤患者的FIB含量对比差异无统计学意义［34］。本研究纳入肺癌患者55例，肝癌44例，胰腺癌18例，在行介入治疗前对凝血功能的检测中发现，FIB、PLT 值在肺癌患者中较高，D-D值在胰腺癌患者中较高，PT在肺癌患者中缩短，上述指标在不同癌种间的差异均具有统计学意义，APTT值在不同癌种间的差异无统计学意义。

综上，对于中晚期恶性肿瘤患者行血管介入治疗是有效的治疗方法，但对患者凝血功能产生一定的影响，在介入治疗后1 周内，FIB、D-D 值升高，PT、APTT缩短，提示可能加剧患者血液高凝状态，但随着时间的延长，各项指标可恢复至治疗前水平，建议在血管介入治疗后密切监测患者凝血功能变化。本研究亦存在一定局限性，入组患者肿瘤类型不单一，介入化疗药物及栓塞剂的选择不同，影响患者凝血功能的因素较多；回顾终点距治疗结束时间短，未得到相关血栓事件的发生率。因此在后续的前瞻性研究中，可关注同一癌种，扩大样本量，延长随访时间，进一步观察凝血功能变化与治疗效果或其他并发症的关系。