李伟阳，高红霞*，张庆华

（1.甘肃省妇幼保健院新生儿科，甘肃 兰州 730050；2.医学遗传中心，甘肃 兰州 730050）

1 病例资料

患儿女，系第2胎，第2产，胎龄32+4周，因“妊娠期高血压、轻度子痫前期、出现不规律宫缩”自然分娩，出生体重2.04kg，身长43cm，头围28cm，Apgar评分9′10′，羊水清亮，无胎膜早破，脐带胎盘未见异常。患儿父亲28岁，轿车司机；母亲26岁，护士，孕中期每日用电磁炉自行做饭，无其他化学放射物质等相关接触史；太爷爷、太奶奶为近亲结婚（表亲），姑奶奶先天声带发育不全。第1胎因唐氏筛查明确诊断21-三体综合征于孕24周引产。患儿出生后给予保暖、微量奶口饲喂养、静脉营养等支持对症治疗，住院期间相继出现高胆红素血症、呼吸暂停、喂养不耐受等相关问题，生后7天开始出现头发、眉毛及睫毛的脱落，至生后21天头发、眉毛全部脱落，睫毛仅剩几根，头皮可见部分毛囊角化，腹股沟及颜面部皮肤反复发红破损（图3）。心脏彩超提示继发孔型小房缺3.6mm，电子喉镜检查提示Ⅰ型重度喉软化症，血、尿串联气相质谱未见异常。头颅核磁（矫正胎龄37周）提示双侧侧脑室旁白质、枕部半卵圆中心、胼胝体压部多发异常信号，考虑细胞毒性脑水肿，NBNA评分35分。出生42天（矫正胎龄38周）一般情况好，自纳奶佳，大小便正常，准予出院。出院后随访至今（出生5.5月），体重8.25kg，身长62cm，头围42cm，Gesell评分94分，上个月评分93分，皮肤敏感易损，脱落毛发反复新生脱落，新生毛发始终细软卷曲，似羊毛状（图4），双手指尖腹侧皮肤发红，有部分脱皮，双侧第一脚趾趾甲增厚角化（图5），躯干及下肢皮肤粗糙似砂纸样（图6）。复查心脏彩超未见异常，头颅核磁家长暂不同意复查，现继续随访中。

生后21天留取患儿及其父母血液标本，行全血基因组DNA提取，进行高通量测序（医学外显子）检测，Sanger测序验证。样本分析到DSP基因有2个杂合突变：1）c.2297+1G＞C，导致氨基酸改变splicing，为剪接突变(图1)。根据ACMG指南，该变异初步判定为致病性变异（Pathogenic）。经家系验证分析，受检人之父母该位点无变异，此变异为自发突变。2）c.6361G＞A（编码区第6361号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤），导致氨基酸改变 p.G2121R（第2121号氨基酸由甘氨酸变异为精氨酸），为错义突变（图2）。根据ACMG指南，该变异初步判断为临床意义未明（Uncertain）。经家系验证分析，受检人父亲该位点无变异，受检人母亲该位点杂合变异。检测建议：该患儿通过对疾病相关基因的测序分析，发现与疾病表型相关的疑似致病性变异：DSP基因复合杂合突变相关基因：脆性皮肤毛发卷曲综合征等待排。

表一：

通过对疾病相关基因的测序分析,发现与疾病表型相关的疑似致病性变异1.与受检者临床表型高度相关的基因变异

2 家系分析结果

图1 DSP（chr6-7574486）NM_004415；exon16：c.2297+1G＞C

图2 DSP（chr6-7583856）NM_004415；exon24：c.6361GA

图3 21天头发眉毛全部脱落头皮可见部分毛囊角化，皮肤易损

图4 4月新生毛发似羊毛细软卷曲

图5 趾甲角化增厚

图6 躯干及下肢皮肤粗糙似砂纸样

3 讨 论

脆性皮肤毛发卷曲综合征（skin fragility-woolly hair syndrome）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，累及桥粒，由桥粒蛋白基因（dsp）突变引起[1]。桥粒蛋白Desmoplakin是桥粒功能的重要细胞骨架连接物，在连接跨膜桥粒钙粘蛋白和细胞质角蛋白丝网络的角蛋白细胞粘附中起着重要作用。Desmoplakin的突变被证明是常染色体显性疾病、纹状体掌跖角化病以及以扩张型心肌病、羊毛状头发和角化病为特征的常染色体隐性疾病的基础[2]。但临床病理和突变分析表明，在某些情况下，Desmoplakin单倍不足是可以容忍的，但与其他等位基因的错义突变相结合，其后果是一种具有特定临床表现的严重遗传性皮肤病[2]。脆性皮肤毛发卷曲综合征临床表现为脆弱的皮肤伴有起泡的、局灶性和弥漫性掌趾角化病、躯干和四肢角化性斑块、羊毛状发并伴有不同程度的脱发。其特征为皮肤脆性增加、甲营养不良、掌跖角化过度。临床表型：眉毛稀疏；睫毛稀疏；敏感性皮肤；不能生长发育；脱发；心血管系统异常；甲发育不良；羊毛状发；先天性掌趾角化；甲营养不良[1][2]。该疾病报道极少，通过检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI 、VIP和万方等数据库，中文文献未查及，外文仅查到与此疾病密切相关文献2篇，1篇为大家族报道共5名成员，表现为掌跖角化病、羊毛状毛发、多变的脱发、营养不良的指甲和过度起泡到轻微的机械创伤，没有心脏症状，DSP的全序列分析显示，所有受累成员都有一个新的纯合子c.7097g＞a（p.r2366h）突变，父母都是杂合子。另外1篇为2名病例的报道，特征为局部及弥漫性掌跖角化病、躯干及四肢角化过度斑块、不同程度的脱发，也无明显的心脏异常，这两名病例分别来自美国和苏格兰的两个家庭，基因检测结果提示每一个病例均存在Desmoplakin单倍不足和其他等位基因的错觉突变。患儿生后1周开始出现头发、眉毛及睫毛等毛发的脱落，新生毛发稀疏细软卷曲似羊毛状，随患儿活动、摩擦易脱落，皮肤敏感性高易反复发红破损。出院随访过程中发现手指皮肤有脱皮，趾甲角化增厚，皮肤粗糙似砂纸样，结合基因检测分析DSP基因有2个杂合突变，与所查及的文献报道相符，符合脆性皮肤毛发卷曲综合征的诊断。同样本例病例随访心脏亦未发现异常，体格生长发育评估未见落后，神经系统评估评分虽偏低但随访时间短仅有2次结果，尚需继续随访动态了解神经系统发育情况并复查头颅核磁，与家属沟通留取皮肤标本进行活检等相关检查全面评估该疾病的特征，为该类罕见病例的临床诊断治疗提供较为完善的临床依据。