黄帅 梁珊珊

上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海 200092

经过40多年的发展和完善，ERCP已成为诊断和治疗胆胰疾病不可或缺的重要技术。它具有操作时间短、创伤小等传统开放性手术所不可比拟的优越性，但ERCP术中胰管压力的增高以及造影剂的化学损伤均可对胰腺产生影响，继而导致术后高淀粉酶血症及不同程度的腹痛[1-2]，有1.6%～15.7%的患者甚至会发生急性胰腺炎，即ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)[3]。PEP的确切发病机制目前仍不甚明了。研究表明给予非甾体类药物吲哚美辛栓剂是目前预防PEP最为简便而经济的方法，同时能够减轻患者术后的疼痛感受[4]。既往研究多集中在吲哚美辛使用的对象、方法、剂量等方面，而对给药最有效时机的研究较少[5]。本研究在ERCP术前及术后不同时间给予患者吲哚美辛100 mg纳肛，观察ERCP术后血淀粉酶水平及术后疼痛程度的变化，探讨给予吲哚美辛预防PEP发生和减轻患者腹痛的最佳时机。

对象与方法

一、研究对象及诊断标准

选取 2018 年5月至 2019 年5月间上海交通大学医学院附属新华医院普外科收治的240例拟行ERCP治疗的胆管疾病患者。其中男性135例，女性105例，年龄21～88岁[(55±7)岁]。胆总管结石188例，胆管癌 21例，胰头癌20例，胆总管良性狭窄11例。排除标准： (1)存在非甾体抗炎药禁忌证者；(2)存在ERCP禁忌证者；(3)拟行ERCP诊断或治疗胰腺疾病者；(4)有慢性胰腺炎病史、术前存在急性胰腺炎或血淀粉酶升高者；(5)拒绝参与研究者。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

ERCP术后高淀粉酶血症的诊断标准为术后血淀粉酶水平≥正常参考值上限3倍但无明显腹痛症状。PEP诊断采用Cotton标准，即术后血淀粉酶水平≥正常参考值上限3倍，且合并剧烈腹痛、恶心、呕吐等症状超过24 h者。

二、研究方法

1．医护人员培训：参与研究的主管医师和责任护士统一参加培训，掌握实验方案、正确实施给药时间、明确试验数据采集，确保临床试验实施的同质性。

2．给药时间及术后治疗：采用随机数字表法将患者按吲哚美辛给药时间不同分为6组，即分别于ERCP术前120、60、30 min及术后30、60、120 min给予直肠内吲哚美辛100 mg纳肛，每组40例。操作者及统计人员对每个患者的分组情况不知情，护士指导不同分组的患者用药。术后患者按常规禁食、禁水24 h，给予抑酸、抗感染等静脉补液治疗。

3．观察指标：采集术前6 h及术后24 h患者静脉血送检，由医院检验科检测血淀粉酶水平。术后3、24 h观察患者腹部体征，记录患者疼痛程度。采用数字评分法评估患者疼痛程度，0分无痛，1～3分轻度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。

三、统计学处理

结 果

一、吲哚美辛不同给药时间组患者ERCP术后24 h血淀粉酶升高倍数的比较

240例患者ERCP术后24 h血清淀粉酶水平均较术前有不同程度的升高，其中100例患者(41.7%)术后出现高淀粉酶血症，140例术后无并发症，两组患者年龄、性别、术前血淀粉酶水平及疼痛程度的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。52例患者(21.7%)诊断为PEP。

术前120、60、30 min及术后30、60、120 min给药组患者术后血淀粉酶升高倍数分别为5.3±3.1、4.9±2.9、2.5±1.2、3.1±1.8、5.1±2.7、5.8±3.3，各时间点组的差异有统计学意义(F=8.732，P<0.01)。术前给药组患者术后血淀粉酶升高倍数显著低于术后给药组，差异有统计学意义(4.2±1.9比4.7±2.1，P<0.05)，其中术前30 min给药组患者术后血淀粉酶升高程度最小。

二、吲哚美辛不同给药时间组患者术后24 h高淀粉酶血症及PEP发生率的比较

术前120、60、30 min及术后30、60、120 min给药组患者术后高淀粉酶血症的发生率分别为45.0%(18/40)、37.5%(15/40)、27.5%(11/40)、37.5%(15/40)、47.5%(19/40)、55.0%(22/40)；PEP发生率分别为25.0%(10/40)、20.0%(8/40)、12.5%(5/40)、17.5%(7/40)、 25.0%(10/40)、30.0%(12/40)，各时间点组的差异有统计学意义(χ2值分别为7.38、6.41，P值均<0.05)。术前给药组患者术后高淀粉酶血症、PEP发生率均显著低于术后给药组，差异有统计学意义(36.7%比46.7%，19.2%比24.2%，P值均<0.05)，其中术前30 min给药组术后高淀粉酶血症及PEP的发生率最低。

三、吲哚美辛不同给药时间组患者术后腹痛评分的比较

术前120、60、30 min及术后30、60、120 min给药组患者术后3、24 h的疼痛评分见表1，术前给药组患者的疼痛评分显著低于术后给药组，差异有统计学意义(5.9±2.1比6.4±1.4、3.8±1.7比4.3±1.4，P值均<0.05)，其中以术前30min给药组的疼痛评分最低。

表1 吲哚美辛不同给药时间组患者的腹痛评分

讨 论

一项纳入13 296例患者、108项RCT的Meta分析[6]报道，PEP发生率为9.7%(95%CI8.6%～10.7%)。在高危情况下，如胆红素水平正常的女性或疑似Oddi括约肌功能障碍者，PEP发病率更高，分别为25%和42%[7]。尽管PEP的预防一直受众多研究者关注，但其确切的发病机制尚未完全阐明。因此在临床实践中，妥善考虑患者适应证、分析危险因素、减少插管次数、实施早期括约肌预切开术、预防性非甾体药物使用等是PEP预防的较为有效的策略。

吲哚美辛是一种磷脂酶A2抑制剂，它能调控一些炎症因子，如前列腺素、白三烯及血小板激活因子的活性，从而阻断急性胰腺炎发病早期的炎症反应[8]。本研究结果显示，术前吲哚美辛栓剂直肠给药优于术后给药，与Luo等[9]发表的一项纳入2 600例ERCP患者为试验对象的大型RCT统计结果一致。在该项试验中，患者被随机分为术前吲哚美辛直肠给药组或高危患者高危分层术后给药组，结果显示术前吲哚美辛直肠给药组患者PEP发生率明显低于术后给药组(4%比8%，P<0.01)。

本研究结果显示，术后给药各时间点组患者血清淀粉酶水平均较术前升高，术前30 min给药组患者无论是术后淀粉酶升高程度及高淀粉酶血症、PEP发生率均明显低于其他各组，说明术前30 min直肠给予吲哚美辛栓可以有效降低患者术后的血清淀粉酶水平，对术后高淀粉酶血症和PEP的发生有明显预防作用。分析其原因可能与吲哚美辛栓直肠给药起效时间较快有关。吲哚美辛直肠给药后30 min内可达到血浆浓度的峰值[10]，可有效保证药物浓度在ERCP术中达到高峰，从而获得最佳用药效果。吲哚美辛血浆清除半衰期为4.5 h，如术前给药时间过早，术后血液中药物浓度无法维持，影响预防效果。而ERCP术后给药可能使吲哚美辛在胰腺初始损伤开始时尚未起效，因而不能有效阻止炎症因子的级联反应。因此术前30 min直肠给予吲哚美辛栓是最合适的预防性用药时间点，可有效降低ERCP术后血清淀粉酶水平，预防术后高淀粉酶血症和PEP的发生。

疼痛与疾病的转归有极密切的联系，可增加住院时间，降低患者生活质量，增加医疗费用[11]。虽然疼痛机制的研究和管理不断取得进展，新的镇痛药物和技术不断应用于临床，但由于ERCP操作本身会刺激胆管和胰管，患者术后疼痛依然控制不佳。吲哚美辛作为临床常用的非甾体类镇痛药物，不同时间给药对患者的疼痛感受程度产生影响。本研究结果显示，患者术后3～24 h均存在不同程度的疼痛，以术后3 h疼痛较为明显，疼痛评分为中、重度疼痛，而术后24 h大部分患者存在轻度疼痛，可耐受。术前30 min给予吲哚美辛较其他时间给药患者的疼痛感受程度更轻。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突