刘松林，王邵臻，陈 程

(1 安徽黄山胶囊股份有限公司，安徽 宣城 242600；2 皖南医学院，安徽 芜湖 241002)

目前已在2015版《中国药典》 收载的肠溶包衣材料分聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ[1]。是根据甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例不同来划分的。聚丙烯酸树脂Ⅱ是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例50:50，酸值在300～330，在pH值6.8能溶解。聚丙烯酸树脂Ⅲ是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯比例35:65，酸值在210～240，在pH值7.8才溶解[2]，并且在肠溶包衣产品中应用很广泛的是聚丙烯酸树脂Ⅱ，而聚丙烯酸树脂Ⅲ是生产结肠溶空心胶囊的肠溶包衣材料。但聚丙烯酸树脂在肠溶明胶空心胶囊中的应用还是受到质量方面的限制，不能达到预期的质量效果，存在一定的质量缺陷。

选择应用广泛的聚丙烯酸树脂Ⅱ生产肠溶明胶空心胶囊来做研究。我们根据2015版《中国药典》肠溶明胶空心胶囊标准对该肠溶空心胶囊的脆碎、耐酸力、崩解时限、溶出度以及加速后肠溶包衣的稳定性为检测指标进行分析[1,3]。

1 实 验

1.1 材料与试剂

根据2015版《中国药典》收载的四种肠溶包衣材料做对比试验，处方1聚丙烯酸树脂Ⅱ(批号Y190101)，安徽山河药用辅料股份有限公司；处方2纤维醋法酯(CAP)(批号Y181208)，无锡市化工研究院；处方3羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(批号F181203)，泰安瑞泰纤维素有限公司；醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(批号F181041)，安徽山河药用辅料股份有限公司；药用滑石粉(批号20180227)，上海奉贤八字石粉厂。

1.2 主要仪器

XSE204电子天平，梅特勒一托利多(上海仪器有限公司)； UF-260PLUS烘箱，德国美墨尔特有限公司；SHH-250SD药品稳定性试验箱，重庆市永生试验仪器厂；ZB-3A全自动崩解仪，天津市天大天发科技有限公司。

1.3 肠溶明胶空心胶囊制备

聚丙烯酸树脂Ⅱ材料用有机溶剂溶解，乙醇和丙酮(1:4)，加相同的增塑剂，增塑剂添加量为30%，过滤备用，生产2#肠溶明胶空心胶囊1万粒，不加色素，其它辅料按规定要求添加。肠溶明胶空心胶囊生产工艺：首先溶胶按处方添加原辅料，经蘸胶、烘干、包肠溶包衣聚丙烯酸树脂Ⅱ溶液，包衣厚度控制在0.02～0.03 mm，烘干、脱模、切割、套合，挑选后包装[4]，另选其它的已在《中国药典》收载的常用的肠溶包衣材料按同样的方法生产2#肠溶空心胶囊各1万粒做比较验证，具体见表1。

表1 用不同的肠溶包衣材料生产的2#肠溶明胶空心胶囊处方Table 1 Formulation of 2# enteric gelatin hollow capsules with different enteric coating materials

1.4 肠溶明胶空心胶囊检查

按2015版药典四部药用辅料中“肠溶明胶空心胶囊”项下检查项目要求，对肠溶空心胶囊的脆碎、耐酸力、崩解时限以及加速后肠溶包衣的稳定性为检测指标进行分析。

1.4.1 脆碎度[1]

根据肠溶明胶空心胶囊失水就容易发脆，把肠溶明胶空心胶囊(水份在14.5%～15.5%)放入烘箱内，温度调到40 ℃，3 h取出(囊壳干燥失重约8%)，按2015版药典脆碎度检测方法，立即使用20 g砝码检测胶囊的破碎情况。

1.4.2 耐酸力[1]

取肠溶明胶空心胶囊6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(通则0921)胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上不加挡板进行检查，各粒在人工胃液的耐酸时间。

1.4.3 崩解时限[1]

取肠溶明胶空心胶囊6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(通则0921)胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上加挡板进行检查，各粒在人工肠液崩解时间。

1.4.4 肠溶明胶空心胶囊稳定性检测[1]

把常用的4个处方样品，按内层是塑料袋，外层是纸盒进行包装，放入药品稳定性试验箱，温度调至40 ℃±2 ℃、相对湿度75%±5% 的条件下放置 6个月时，按2015版《中国药典》检测关键的质量指标耐酸力和崩解时限两个指标。

2 结 果

2.1 不同处方的肠溶明胶空心胶囊脆碎度检测

四组不同的处方生产的肠溶明胶空心胶囊放入烘箱内，温度调到40 ℃，3 h取出(囊壳干燥失重约8%)，按2015版《中国药典》脆碎度检测方法，立即使用20 g砝码检测胶囊的破碎情况。脆碎度检测结果：处方1脆碎率最高，处方4脆碎率最低，这说明使用聚丙烯酸树脂Ⅱ包衣的肠溶明胶空心胶囊在与其它三个处方在原辅料、包衣的厚度和增塑剂添加量同样的情况下，空心胶囊容易发脆，并且脆碎率很高，达到94.9%。具体结果见表2。

表2 不同处方肠溶明胶空心胶囊检查脆碎度结果，统计脆碎胶囊(n=3组，每组三个平行样，每个平行样50粒)Table 2 Results of different prescription enter-soluble gelatin hollow capsules for inspection of fragility, and statistics of fragility capsules (n=3 groups, 3 parallel samples in each group, 50 samples in each parallel sample)

2.2 不同处方的肠溶明胶空心胶囊耐酸力检测

2015版《中国药典》“肠溶明胶空心胶囊”规定在人过胃液(耐酸力)≥2 h。四组不同包衣的肠溶明胶空心胶囊耐酸力检测，取肠溶明胶空心胶囊6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(通则0921)胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上不加挡板进行检查，各粒在人工胃液的耐酸时间。处方1在人工胃酸里，平均在5.5 h，耐酸力最强，处方2和处方3耐酸力基本一致，处方4耐酸力最差，平均在2.6 h，但都符合《中国药典》耐酸力标准，从数据分析，说明四个处方中，使用聚丙烯酸树脂Ⅱ抗酸能力强，耐酸力最好。因此在选择抗酸最好释放度小的肠溶包衣材料优选聚丙烯酸树脂Ⅱ，结果具体结果见表3。

表3 不同处方肠溶明胶空心胶囊检查耐酸力结果，单位：小时(n=3组，每组6粒)Table 3 Acid resistance test results of different prescription enteric gelatin hollow capsules, unit: hour (n=3 groups, each group 6 capsules)

2.3 不同处方的肠溶明胶空心胶囊崩解时限检测

四组不同的肠溶包衣材料生产的肠溶明胶空心胶囊在人工肠液里做崩解时限检测，取肠溶明胶空心胶囊6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(通则0921)胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上加挡板进行检查，各粒在人工肠液崩解时间，处方1崩解时间最长，平均值在45分钟左右，处方2和处方3崩解时间基本一致，处方4比处方3略长一点。这说明不同的肠溶包衣材料生产的肠溶胶囊在人工长肠液崩解时限上存在差异，最长的和最短的相差一倍以上，因此在需检测溶出率的肠溶胶囊剂就要考虑选择适应的肠溶包衣材料。从检测数据就能看出聚丙烯酸树脂Ⅱ包衣的肠溶胶囊溶出最慢，存在肠溶胶囊剂溶出不合格的风险比较大。具体结果见表4。

表4 不同处方的肠溶明胶空心胶囊检测崩解时限结果，单位：分钟(n=3组，每组6粒)Table 4 Disintegration time limit results of different prescriptions of enteric gelatin hollow capsules, in minutes (n=3 groups, each group 6 capsules)

2.4 不同处方的肠溶明胶空心胶囊 加速试验耐酸力稳定性观察

表5 不同处方肠溶明胶空心胶囊加速检测耐酸力结果(单位：小时)Table 5 Acid resistance test results of different prescription enteric gelatin hollow capsules (Unit: h)

四个不同的肠溶包衣材料生产的肠溶明胶空心胶囊样品，按内层是塑料袋，外层是纸盒进行包装，放入药品稳定性试验箱，温度调至(40±2) ℃、相对湿度75%±5%的条件下放置按0月、2月、3月、6月，根据2015版《中国药典》“肠溶明胶空心胶囊”规定在人工胃液(耐酸力)≥2 h做检测。处方1使用聚丙烯酸树脂Ⅱ材料的肠溶明胶空心胶囊耐酸力最好，并且通过加速，耐酸力一致保持不变，处方2和处方4在加速2个月就不合格，处方3在加速3个月耐酸力不合格，三个处方加速后包衣降解明显，耐酸力减弱，这说明聚丙烯酸树脂在高温高湿的情况下包衣不存在降解，耐酸力不变，这是聚丙烯酸树脂的优点，具体结果见表5。

3 结论及改进

按2015版《中国药典》药用辅料中“肠溶明胶空心胶囊”项下检查项目要求，对四个不同的肠溶包衣材料生产出的肠溶明胶空心胶囊的脆碎度、崩解时限、和加速时的耐酸力稳定性考察，聚丙烯酸树脂Ⅱ最突出的优点是抗胃酸的耐酸力强。通过加速耐酸力也不会改变。但是它与其它肠溶包衣相比，存在的缺点是聚丙烯酸树脂Ⅱ肠溶包衣在明胶空心胶囊上，胶囊的脆碎严重，需通过多加增塑剂来改善胶囊的脆碎性，另在人工肠液的崩解时限长，针对某些肠溶胶囊制剂做溶出率存在一定的质量风险。

聚丙烯酸树脂Ⅱ优点是抗胃酸的耐酸力强，缺点包衣是明胶空心胶囊脆碎严重，人工肠液的崩解时限长。所以我们要根据聚丙烯酸树脂Ⅱ的自身特点，首先从合成途径中探究最佳合成工艺，改良材料本身，其次是对包衣液增塑剂的种类及含量进行调试，通过以上两个方面来解决其脆碎度较差和崩解时间长的问题[5]。这样聚丙烯酸树脂在与其它包衣材料相比就有自身的优势，成本低，耐酸力好，改进后的脆碎和崩解时间与其它包衣材料基本一致，相信聚丙烯酸树脂在肠溶包衣市场占有率将大幅提升。