田水林，施 琳，施卫兵

1.安徽省六安市中医院肝病科 (六安 237006)；2.安徽中医药大学第一附属医院 (合肥 230031)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是常见的慢性传染性疾病，临床上多合并肝源性糖尿病、脂肪肝、肝硬化等并发症，致死率高，每年约有65万患者死于CHB及其并发症，严重威胁人类的健康[1]。CHB长期不愈，反复发作，会促使肝纤维化，继而引发肝硬化、肝癌等并发症[2]，因此，抑制肝纤维化是延缓CHB发展的关键。恩替卡韦是临床常用的CHB治疗药物，能有效抑制乙肝病毒的活性，但长期服用恩替卡韦的患者会出现不同程度的耐药性，且时间越长程度越高[3-4]，中医认为CHB的发展与“肝主疏泄”、“肝郁气滞”等理论有关，在治疗上当以解毒、补虚、疏肝、健脾、祛瘀为主[4]，具有副作用少，可多靶点、整体调整等优点，是抑制肝纤维化的研究热点。本研究以100例CHB患者为研究对象，探讨了逍遥散联合恩替卡韦治疗对肝郁脾虚型CHB患者中医症候、血清病毒载量、肝脏硬度及不良反应的影响，以期为临床上中西医结合治疗肝郁脾虚型CHB提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选取本院2018年1月至2019年6月收治的CHB患者100例，按随机数字表法将患者分为观察组(n=50)和对照组(n=50)，所有患者均符合肝郁脾虚型CHB的分型标准。观察组：男37例，女13例；年龄20～57岁，平均(42.32±10.33)岁；存在乙肝家族史12例。对照组:男36例，女14例;年龄24～66岁，平均(42.30±10.44)岁；存在乙肝家族史15例。本研究经医院伦理委员会批准，上述两组患者的临床基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准[5]：存在乙型肝炎病史，检查结果显示乙肝表面抗原(HBsAg)呈阳性且超过6个月，现HBs Ag和/或乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)仍为阳性者诊断为慢性HBV感染。中医诊断标准[6]：临床症状表现为食后胃脘胀满、胁胀、情志抑郁、喜太息、纳差、乳房结块、嗳气、口淡乏味、便溏、脉弦者，属肝郁脾虚证。病例纳入标准：临床检查符合CHB的中西医诊断标准，属肝郁脾虚证；患者性别不限，年龄≥18岁；入组前未使用其他抗病毒药；患者知情同意。排除标准：经检查存在其他非传染性肝病，或合并其他嗜肝病毒感染的肝炎患者；患有严重意识或心理障碍者；合并其他心、肾、代谢疾病患者；孕妇和哺乳期妇女患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者给予恩替卡韦分散片(国药准字H20100019)治疗，口服，1次/d，0.5 mg/次。

2.2 观察组：在此基础上加服逍遥散汤剂，具体组方为：甘草9 g，柴胡、当归、白芍、茯苓、白术各15 g，薄荷5 g。肝郁气滞者加郁金、陈皮各10 g；头昏、畏寒者加酸枣仁、远志仁各10 g；血瘀阻滞者加红花10 g；湿热较甚者加大黄10 g，茵陈15 g。水一大盏，煎至七分，去滓热服，早晚各1次。两组患者均连续治疗12个月。

3 疗效评价标准 中医证候评分：取胁胀痛、太息次数、食后胃脘胀满、便溏为主症，采用5级评分法，分别于治疗前后进行严重程度评分，各项分值为1～5分，分值越高表明症状越严重[7]。临床疗效：根据中医证候评分的改善情况进行临床疗效的评价，并计算总有效率。其中，临床症状基本消失，证候评分下降≥70%为显效；临床症状显著改善，30%≤证候评分下降<70%为有效；临床症状无改善，有加重趋势，证候评分下降<30%为无效。血清病毒载量：分别于治疗前及治疗后3个月、6个月采集患者空腹静脉血5 ml，采用荧光定量PCR法检测两组患者的HBV-DNA水平，HBV-DNA定量<50 IU/ml时定义为转阴。肝脏硬度：分别于治疗前及治疗后3个月、6个月采用FibroTouch-FT7000分析仪检测两组患者的肝脏硬度。每次检测次数≥10次，取平均值，肝脏硬度以弹性值(FS)表示。记录治疗后的不良反应发生情况，并计算不良反应发生率。

结 果

1 两组患者治疗前后中医证候评分比较 治疗前，两组患者的各项中医证候评分比较，无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的胁胀痛、太息次数、食后胃脘胀满、便溏评分均明显降低(P<0.05)，且观察组的胁胀痛、太息次数、食后胃脘胀满、便溏评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候评分比较(分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时段比较，#P<0.05

2 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组的总有效率为92.00%(46/50)，高于对照组的76.00%(38/50)(χ2=4.762，P<0.05)。见表2。

3 不同时期两组患者HBV-DNA变化情况比较 治疗前，两组患者HBV-DNA值无统计学差异；治疗后3个月观察组的HBV-DNA转阴率为74.00%，高于对照组的62.00%，差异比较无统计学意义(χ2=1.654，P=0.198)。治疗后6个月观察组的HBV-DNA转阴率为96.00%高于对照组的82.00%，差异有统计学意义(χ2=5.005，P=0.025)。见表3。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表3 不同时期两组患者HBV-DNA变化情况比较[例(%)]

4 不同时期两组患者肝脏硬度变化情况比较 治疗前，两组患者FS值比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后3个月，两组患者的FS值较治疗前均有不同程度的下降(P<0.05)且观察组FS值小于对照组(P<0.05)；治疗后6个月，观察组FS值小于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 不同时期两组患者FS值变化情况比较(kPa)

5 两组不良反应比较 治疗期间两组患者均出现恶心呕吐、头痛、眩晕和腹痛等不良反应。观察组有2例恶心呕吐、1例头痛眩晕，总发生率为6.00%(3/50)。对照组1例恶心呕吐、3例头痛眩晕，1例腹痛，总发生率为10.00%(5/50)，两者无统计学差异(χ2=0.136，P=0.712)。

讨 论

恩替卡韦主要通过抑制HBV多聚酶活性，阻断HBV-DNA复制，从而达到抑制肝纤维化的目的，是治疗CHB的有效药物之一[8]。有研究表明，恩替卡韦可有效抑制HBV的复制，改善肝脏炎症，但难以根除HBV，不能完全阻止肝纤维化[9]。因此，探求新的联合用药方式是临床CHB治疗的研究重点。中医将CHB归为“胁痛”、“黄疸”、“积聚”等范畴，认为邪毒入侵、饮食失节、肝气郁滞等是导致CHB发病的重要病机[10]。CHB的临床常见证型主要有肝胆湿热、肝郁脾虚、血虚肝郁、肝肾阴虚等，当以疏肝健脾、清热利湿、活血化瘀为主要治则治法。逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，具有调达肝气、柔肝缓急、疏肝解郁、养血健脾之效，可解两胁作痛、头痛目眩、神疲食少之症。已有研究表明，逍遥散在治疗CHB方面具有良好疗效，但有关逍遥散联合恩替卡韦治疗CHB的研究较少。

本研究结果显示，治疗后，观察组的各项中医证候评分均低于对照组，临床疗效总有效率高于对照组，提示逍遥散能有效降低CHB患者的中医证候情况，提高恩替卡韦治疗CHB的临床疗效。孙建光[11]应用加减逍遥散对CHB患者进行治疗，发现试验组的总有效率为83.33%明显高于对照组的66.67%，进一步表明逍遥散可提高CHB的治疗效果。本研究中，观察组加服的逍遥散方剂中包含甘草、柴胡、当归、白芍、茯苓、白术等中药，其中柴胡具有和解表里、疏肝解郁之效，可解胸胁胀痛、寒热往来之症；当归、白芍可补血活血、养血柔肝，能调和荣卫，滋养气血；白术、茯苓能健脾祛湿，可扶正益气，使运化有权，气血有源[12]，诸药共伍，可奏祛瘀通络、疏肝解郁、健脾祛湿、清热解毒之效。对比两组患者的HBV-DNA水平及FS值可知，治疗3个月后，观察组的HBV-DNA转阴率与对照组比较无明显差异，FS值小于对照组；治疗6个月后，观察组的HBV-DNA转阴率明显高于对照组，FS值小于对照组，表明逍遥散联合恩替卡韦能有效抑制患者血清中HBV-DNA的复制，降低肝脏硬度。HBV-DVA水平是影响肝硬化、肝纤维化的危险因素，HBV的不断复制会加重肝脏炎症损伤，促使肝脏发生纤维化，进展为肝硬化[13]。因此，抑制机体血清病毒载量是延缓CHB病程进展的关键。恩替卡韦可通过抑制HBV多聚酶活性抑制HBV的复制，降低肝脏组织炎性反应，阻止肝脏的纤维化，加用逍遥散后，可通过抑制TLR-4/TRIF信号传导通路的活性改善肝脏的炎性损伤[14]，进一步降低HBV-DVA水平，减少肝纤维化的发生率。李劲松等[15]研究了恩替卡韦对CHB患者肝脏硬度的影响发现，服用恩替卡韦后患者的FS值由(28.6±9.2)kPa降至(24.6±8.8)kPa，表明恩替卡韦可有效降低患者肝脏硬度，与本研究结果相似。而逍遥散会提高其疗效，这可能与方中白芍可调控鞘脂、甘油磷脂和亚油酸代谢等信号通路，提升神经酰胺含量，增强交感神经的兴奋性，进而改善中枢神经系统的异常状态；回调血清中吲哚乙醛、脱氧胞苷和甜菜碱的含量，促进单胺类神经递质的活化及合成；激活内蛋白激酶A(PKA)的活性，升高环磷酸腺苷(cAMP)的含量，调控cAMP/PKA信号通路内的蛋白表达，从而发挥养血柔肝作用等原因有关[16-18]。本研究中，除恶心呕吐、头痛眩晕及腹痛等症状外，两组患者均未出现严重的不良反应，总不良反应发生率比较无明显差异，提示逍遥散联合恩替卡韦在治疗CHB中，安全性与单用恩替卡韦相当。

综上所述，逍遥散联合恩替卡韦治疗，能有效改善CHB患者的临床证候，促进HBV-DNA的阴转，降低肝脏硬度，且不良反应较少。