首汉蓉,唐 建,黄泽林，杨驭红

1.四川省德阳市人民医院肛肠科(德阳 618000)；2.成都中医药大学(成都610075)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是指结肠、直肠发生慢性非特异性炎症，引起腹痛、腹胀、血性腹泻等症状的疾病类型。UC病因病机复杂，具有病情迁延难愈、并发症多、临床无特效药等治疗难点，因此研究其发病机制及治疗具有重要意义[1-2]。近年来在我国此病的发病率呈现上升趋势，中医对此病的治疗积累了丰富的经验。根据其发病的主要症状特点，相当于中医“久泄”、“肠癖”、“痢疾”范畴。黄芩汤出自张仲景的《伤寒论》，具有清热止痢，和中止痛之功效，有“万世治痢之祖方”的美誉，被广泛用于UC治疗中[3-4]。此外补脾益肠丸具有健脾和胃，补中益气，涩肠止泻的作用，被用于脾虚泄泻治疗[5-6]。由于中医药成分复杂，相对于柳氮磺胺嘧啶、5氨基水杨酸等氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等西医化学药物的单一靶点治疗UC，具有针对病症多靶点、多环节、多途径的整体治疗作用，在病因复杂的慢性疾病治疗中具有西药无法比拟的优势[7-8]。动物实验模型发现，黄芩汤可抑制Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子-κB(TLRs/MyD88/NF-κB)通路活化来下调白细胞介素-7(IL-7)、一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)等炎症因子水平，从而促使UC大鼠炎症吸收消散，调节免疫功能紊乱，达到治疗疾病的目的[9]。为此本研究将黄芩汤加减与补脾益肠丸联合应用于UC患者，研究其对血清Toll样受体4/髓样分化因子88(TLR4/MyD88)通路的影响，以期能为UC的治疗及发病机制研究提供循证医学证据。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年8月至2019年6月我院收治UC患者86例。随机数字表法分组，各43例。观察组：男24例，女19例；年龄31～76岁，平均(50.73±10.87)岁；病程1～5年，平均(3.86±0.87)年；重度3例，中度18例，轻度22例。对照组：男23例，女20例；年龄32～78岁，平均(51.03±11.08)岁；病程2～6年，平均(4.03±1.04)年；重度4例，中度17例，轻度22例。对比两组年龄、病程、性别、病情严重程度等临床资料，差异无统计学意义(P>0.05)，本研究经我院伦理委员会审批通过。西医均符合《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》[10]中UC有关诊断标准：患者腹泻或便血6周以上，可伴有腹痛、里急后重等症状；肠镜检查发现一个以上下述表现：黏膜易脆、点状出血、弥漫性炎性糜烂、溃疡；或钡剂检查发现溃疡、肠腔狭窄或结肠短缩。同时有明确的黏膜组织学改变，活动期炎性细胞浸润、隐窝脓肿、杯状细胞消失。中医均符合《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》中UC大肠湿热证有关诊断标准。主症：大便有黏液、脓血或不成形；腹痛或里急后重；舌苔厚腻、色黄；次症：小便短赤、咽干口苦；脉滑数或细数。具有2项主症或任何一项主症+2项次症即可确诊。病例纳入标准：同时符合中、西医诊断标准；病变范围多在直肠乙状结肠者；患者均知情同意本研究。排除标准：患者合并有严重肝肾功能不全、心脑血管疾病、精神疾病者；并发大出血、肠穿孔、肠梗阻等严重并发症者；哺乳期或妊娠期妇女。

2 治疗方法 所有患者均适当增加休息，调整饮食，以富含蛋白质、热量、维生素等无渣、流质饮食为主，配合治疗。

2.1 对照组：予以西医常规治疗。灌肠治疗：每天睡前保留灌肠：锡类散10 g加生理盐水100 ml，持续灌肠7～10 d。同时急性期口服柳氮磺吡啶肠溶片1 g/次，4次/d；缓解期待大便基本恢复正常后，逐渐减少柳氮磺吡啶肠溶片用量，3～4周后减量至1 g/次，2次/d并维持，2个月为1个疗程，持续用药2个疗程。

2.2 观察组：在对照组基础上联合黄芩汤加减合补脾益肠丸治疗，补脾益肠丸6 g/次，餐前0.5 h温水送服，3次/d，2个月为1个疗程，持续用药2个疗程。黄芩汤组方：黄芩8 g、炙甘草4 g、白芍6 g、大枣8枚；其中腹痛、腹胀明显者可加厚朴8 g、枳壳4 g；便血严重者可加仙鹤草9 g、三七2 g；脓血便者可加金银花8 g、败酱草6 g；腹泻严重者可加五味子9 g、乌梅8 g。将上述药物加水煎煮至200 ml，1剂/d，分2次口服，2个月为1个疗程，患者持续用药2个疗程。

3 疗效评价标准 血清炎症因子、免疫球蛋白水平及结肠血清TLR4、MyD88蛋白检测方法，治疗前后抽取两组静脉血，用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平及血清TLR4、MyD88水平变化。中医证候疗效评估标准，依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]中症状改善情况评定标准进行评估，其中腹痛、里急后重症状基本消失，大便正常评为0分；大便时带有血便，且大便次数较正常次数增加1～2次，但不影响生活评为1分；大便次数较正常大便次数增加3～4次，血便时间较长，影响日常生活评为2分；大便次数较正常大便次数增加5次以上，持续血便，对日常生活影响较为严重评为3分。治疗后症状积分较治疗前降低≥2分或为0分则为显效，积分降低1分为有效；积分无变化或上升为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

结 果

1 中医证候疗效 观察组治疗总有效率90.70%,高于对照组72.09%,组间差异具有统计学意义(χ2=4.914，P<0.05)，见表1。

表1 两组中医证候疗效比较[例(%)]

2 症状改善时间 观察组腹胀、腹泻、腹痛、里急后重、黏液脓血便改善时间比较，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床症状改善时间比较(d)

3 血清免疫球蛋白水平 治疗前两组IgA、IgG、IgM水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组IgA、IgG水平较对照组低(P<0.05)，两组患者IgM水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清免疫球蛋白水平比较(g/L)

4 血清炎症因子 治疗前两组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平较对照组低,组间差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

5 血清TLR4、MyD88蛋白表达 治疗前两组血清TLR4、MyD88水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清TLR4、MyD88水平较对照组低，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清TLR4、MyD88水平对比(μg/L)

讨 论

中医学中并无与UC完全对应的病名，根据其临床症状：腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状，可将其归于“久痢”、“肠癖”等范畴。中医认为饮食不节、情志失畅、禀赋不足、心神劳累等因素影响脾胃运化水谷，传导失司，气血壅滞，湿热阻滞大肠，损伤肠络，致使痢下赤白，腑气不通则腹痛腹胀，里急后重。UC病位在大肠，但涉及肝脾肺肾诸脏，基本病机为湿热蕴肠、气滞络淤。脾虚失健为主要发病基础，饮食失调是主要发病诱因。《景岳全书泄泻》载“泄泻之本，无不由于脾胃”；《内经》曰：“脾病者，虚则腹满肠鸣，飨泄则食不化”，故治疗应以清热祛湿、调气活血为要，兼顾益气健脾、涩肠止泻[12]。

补脾益肠丸是由白术、黄芪、党参、当归、延胡索、防风、白芍、肉桂、木香、砂仁、补骨脂、甘草等制成的中成药，其中黄芪、党参为君药，有补中益气、健脾养血之作用；白术、砂仁为臣药，有燥湿和胃、除湿止泻之功效；白芍、当归、延胡索行气止痛、补血活血；肉桂温经通脉，散寒止痛；甘草调和诸药，全方组方得当，共同发挥健脾和胃、固肠止泻、补中益气、清热止痛之功效。现代药理学研究发现，黄芪中的黄芪皂苷可使血液中白细胞数量增加，促使中性粒细胞及巨噬细胞增殖分化，对调节机体免疫功能具有重要作用；白芍中的芍药花苷、白芍总苷、牡丹酚等可改善巨噬细胞吞噬能力，从而提高机体免疫功能，兼具抗炎止痛、解痉等作用。而党参中的皂苷成分可拮抗乙酰胆碱、5羟色胺、组胺等物质对肠道的作用，有促使肠道蠕动及抗溃疡作用[13]。张声生等[14]研究指出，补脾益肠丸治疗腹泻型肠易激综合征患者4周，可明显改善患者腹痛程度，减少腹泻频率，并提高临床治疗效果及患者生活质量。崔晓丽[15]报道又指出，补脾益肠丸辅助柳氮磺吡啶治疗UC，可提高腹泻、腹痛、黏膜水肿缓解率。此外，黄芩汤由黄芩、芍药、大枣、甘草等组成，其中黄芩有清热燥湿、止血止痢之功效，现代药理学研究发现，黄芩中含有的黄芩素、黄芩新素、黄芩醇等物质，具有解热、抗炎、抗病毒、保肝、利胆等作用[16]；芍药可酸甘化阴、柔肝止痛，大枣有补中益气、健脾养血之作用，炙甘草可和中缓急，调和诸药，全方配伍得当，共奏清热止痢，和中止痛之功。陈勇华等[17]研究指出，黄芩汤辅助柳氮磺吡啶治疗UC，可调节机体免疫功能，调整肠道菌群，提高临床治疗效果。本研究结果显示，提示黄芩汤加减联合补脾益肠丸治疗UC，可促使患者症状改善，并调节免疫球蛋白水平，提高临床治疗效果。

目前UC的发病机制尚未完全阐明，除与环境、遗传因素相关外，还与免疫功能异常引起的炎症反应密切相关[18]。多个研究已经证实，免疫抑制剂及激素对UC治疗有效，按照其动物模型的靶基因后可成功诱导出实验性结肠炎，且发现多种参与免疫调节功能的遗传易感基因存在异常。UC是一种非典型的Th2型免疫反应异常疾病。TLRs是介导肠黏膜防御反应的重要介质，在维持肠道微生态及肠黏膜功能稳定中占有重要地位。UC病理状态下，异常的TLR信号通路可能刺激机体产生不同的免疫应答，并出现各种急慢性炎症。而TLR1、2、3、4、8、9主要通过MyD88信号通路进行传导。其中TLR4可通过启动MyD88信号通路进行细胞内转导，并最终NF-kB级联反应，诱导IL-1、IL-6，IL-4、IL-10、NO、PGE2等炎症因子表达及释放，进一步造成机体免疫功能失衡，最终发生UC。有研究发现，在UC大鼠试验模型中，TLR4/MyD88通路活化程度明显高于正常大鼠，并通过此通路，刺激下游NO、IL-7、PGE2等炎症因子表达释放。基于TLR4/MyD88通路可诱导内皮细胞中NF-KB活化，产生免疫炎性细胞因子这一病理机制，本研究提示黄芩汤加减联合补脾益肠丸可抑制UC患者血清TLR4/MyD88信号通路活化，降低炎症因子水平，进而调节机体免疫功能，以改善患者临床症状，促使疾病转归。

综上所述，黄芩汤加减联合补脾益肠丸治疗UC，临床治疗效果较好，可促使患者症状改善，并调节免疫球蛋白水平，其作用机制可能与抑制血清TLR4/MyD88信号通路活化，进而降低炎症因子水平有关。但本研究仅初步探识黄芩汤与补脾益肠丸联合在UC患者中应用效果，关于其具体作用机制与长期疗效有待临床进一步扩大样本量深入研究证实。