林诗舟，孔令君，王先利

0 引言

异位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)是妇产科常见的急腹症之一，9%～13%与妊娠相关的死亡与异位妊娠有关[1-2]，目前，异位妊娠的治疗方式包括手术、药物和期待治疗[3]。其中甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)为叶酸拮抗剂，可有效抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，从而使胚胎坏死、脱落，治疗安全可靠[4-5]，目前被国内外广泛超说明书应用于异位妊娠药物保守治疗，且已被国内外指南认可为临床治疗异位妊娠的一线药物[6-7]。

MTX具有治疗窗窄以及个体差异大等特点，且其毒性与血药浓度密切相关[8]。因此，对异位妊娠行MTX保守治疗患者提供药学服务，建立相应的药学监护流程，可以确保患者用药疗效与安全，具有重要意义。

1 药学监护流程的设计

药学监护流程的设计如下：患者初步筛选(筛选出入院诊断为异位妊娠的患者)→临床药师参加日常查房，并查看该类患者病历信息，了解医师诊疗计划→确定药学监护对象→药学问诊：收集患者相关信息→药物治疗方案评估及优化→制定患者药学监护计划：监护疗效及药物不良反应、进行用药宣教及出院宣教→记录归档。

2 建立药学分级监护标准

为实现对异位妊娠行MTX保守治疗患者系统且有效的药学监护，临床药师参考了国内外指南以及相关文献[7,9-10]，并且结合患者药学问诊、药学治疗方案的综合评估及诊疗过程中患者病情的变化，建立并实现个体化分级药学监护标准，主要分级依据见表1。

3 药学监护流程中各项实施要点

3.1 筛选并确定药学监护对象 临床药师在日常查房中，初步筛选出入院诊断为异位妊娠的患者，通过每日的药学查房以及医院的住院病案系统跟进诊疗过程，进一步筛选出初始治疗选择MTX为药物保守治疗方案的患者，将其作为药学监护实施对象。

表1 分级药学监护标准

3.2 制定药学问诊表并进行诊疗信息采集 根据药学监护流程中所需采集的患者基础及诊疗信息，制定相应的异位妊娠患者药学问诊表。问诊表的主要内容如下：①患者一般资料及既往史：重点关注患者用药史、过敏史以及药物不良反应及处置史等；②患者入院症状体征：主要了解患者停经、阴道流血、腹痛、晕厥或休克等临床症状。

通过医院的病案系统及日常查房进行诊疗信息的采集，主要包括：①实验室检查：主要包括血β-hCG测定、血常规、肝肾功能的检查结果；②阴道超声检查：了解患者盆腔包块大小。

3.3 药学评估及相应药物治疗方案的优化

3.3.1 药学评估 根据药学问诊结果对所监护的患者进行综合评估，初步确定该患者的药学监护级别，其中评估所需关注的要点：①患者基本情况，包括患者对于疾病以及药物的认知程度、用药依从性、病理或生理状态等；②患者使用MTX治疗异位妊娠的具体用药方案等。

3.3.2 药物治疗方案的优化 临床药师主要从患者用药指征、MTX用药方案合理性方面，对患者药物治疗方案进行评价，若存在不适宜之处与诊疗医师进行沟通，积极参与完成临床药物治疗方案的优化过程。MTX治疗异位妊娠主要关注以下两个方面。

用药指征：根据国内外相关指南[6-7]，MTX可作为满足下列条件患者的一线治疗方案：①无明显腹痛；②异位妊娠包块未破裂，妊娠囊直径<35 mm且无胎心搏动；③β-hCG水平在1 500 IU/L之内；④经超声检查未见胚胎原始血管搏动；⑤具备随访条件；⑥无MTX禁忌证。

用药方案的选择[7,10]：目前MTX治疗异位妊娠用药方法主要分为以下几种。(1)肌注单次给药，MTX 50 mg/m2。(2)多次给药：①MTX-CF方案：MTX 1 mg/kg肌注，隔日1次，第1、3、5、7天；同时使用CF-4 0.1 mg/kg肌注减少不良反应，隔日1次，第2、4、6、8天；②MTX小剂量分次肌肉注射方案：0.4 mg/(kg·d)肌注，5 d为1个疗程。

3.4 药学监护计划的实施

3.4.1 制定并实施个体化药学监护流程 (1)确定分级监护项目：临床药师需根据患者分级监护的级别，确定该级别患者药学监护的主要项目(表2)，其中包括：分级药学监护的频率、内容(除主要监护内容外，再根据患者实际情况进行个体化调整)以及出院指导等。(2)疗效监护指标：临床对于异位妊娠的疗效评价主要有以下几个指标[7,10]。①阴道超声检查：盆腔包块大小的变化。②血β-hCG监测：单次或分次肌注MTX后，第4、7日监测血β-hCG，若血β-hCG下降>15%，可随访患者血β-hCG；若血β-hCG下降<15%，根据患者病情，可考虑再次给药；若患者血β-hCG较前升高明显、腹痛加重或有内出血情况，可考虑手术治疗。③临床症状：治疗期间需严密监护患者有无腹痛加重、阴道出血增多或内出血等情况。(3)药物不良反应监护指标:MTX的不良反应与治疗的剂量与持续时间相关[11]。在治疗异位妊娠的过程中，患者常出现的不良反应包括：胃肠道反应(如恶心、呕吐、肠胀气、腹泻等)、口腔溃疡、药物性皮疹、肝肾功能异常等。临床药师需及时观察患者在使用MTX后是否存在药物不良反应的发生。

表2 分级药学监护的主要项目

MTX有效治疗浓度范围差异较大，目前公认的MTX的中毒浓度[12]：MTX给药后24 h≥10 μmol/L，48 h≥1 μmol/L，72 h≥0.1 μmol/L。临床药师需要在发现患者发生药物不良反应时，及时提醒临床医师采取对应的处理措施，有条件的可以进行血药浓度监测，必要时调整给药剂量，予亚叶酸钙解救。

3.4.2 患者治疗期间用药指导 了解患者疾病进展以及每日用药情况，记录于《异位妊娠患者个性化药学监护记录表》中，从而制定出适合患者的个体化用药指导方案，并回答药物相关咨询问题。在MTX药物宣教方面，需告知患者：①注意禁止酒精、叶酸、非甾体类抗炎药的摄入，避免阳光照射引起MTX皮炎。②用药期间注意防治口腔溃疡：多饮水，勤漱口；使用软毛牙刷清洁口腔，不用利器剔牙；食用高营养、高蛋白、高维生素饮食；如发生溃疡时，用漱口代替刷牙，必要时进行药物治疗。③MTX发挥治疗效应时，可能出现腹痛加剧，用药后的前1～3 d可出现β-hCG一过性增高及阴道点滴状出血[13]，提醒患者若出现以上情况需及时与医师沟通，避免自行停药或拒绝用药。④用药期间及用药后至少8周内应采取适当的避孕措施。⑤MTX及其代谢产物在酸性条件下不易溶解，易造成肾小管毒性而引起肾损伤[14]。因此，告知患者多饮水，每天1 000～2 000 ml。

同时,在用药指导过程中，关注药物不良反应方面，询问患者在使用MTX后有无恶心呕吐、食欲欠佳、腹胀腹泻、口腔溃疡和皮疹等情况。若出现药物不良反应，应积极上报并做好相应的药学监护工作。

3.4.3 出院宣教 患者出院前对其进行出院教育，提醒患者在随访期间应在家静养，禁止性生活及剧烈运动；随访期间注意按医嘱每3天门诊随访血β-hCG，直至降至正常，再连续检测2次，若结果均正常则可停止随访，否则需及时就诊；注意休息及会阴部位的卫生；提醒患者日常加强营养，多吃蔬菜水果及蛋白质丰富的食物；生活要有规律，避免过度的紧张及劳累，保持良好的心态。

4 药学监护实施成效及典型案例

4.1 药学监护实施成效 2019年1月以来，临床药师为26例以MTX为药物保守治疗方案的患者实施药学监护，监护情况统计见表3。

表3 异位妊娠患者个性化药学监护实施情况

临床药师在药学问诊的过程中，患者年龄主要集中在20～35岁之间，有良好的受教育程度，对疾病以及药物的认知度较强，用药依从性好，用药教育的接受度高。在诊疗过程中，临床药师未发现MTX治疗方案存在不合理的情况，均符合临床诊疗指南要求。有21例(81%)患者经MTX药物保守治疗有效后出院随访，其余5例(19%)患者症状未得到有效缓解或加重后转手术或再次给药。此外，有5例患者在使用MTX后出现药物不良反应，主要表现为口腔溃疡、药物性皮疹、腹泻，其中1例患者出现寒战、高热的症状。临床药师针对各监护对象的实际情况，及时调整监护项目，实现个体化药学监护。

临床药师在先前药学查房中，发现临床存在MTX给药途径不合理、发生药物不良反应上报不及时及处理欠妥等问题，可增加患者用药不安全性等风险。通过实施个体化药学监护，临床药师全程参与到患者的诊疗活动中，能及时评估及优化监护对象的MTX药物治疗方案，避免出现医嘱不合理的问题。此外，针对少数出现MTX药物不良反应的患者，协助临床医师做好药物不良反应的处置及上报工作，及时对临床医师不合理的处理措施加以干预及优化，得到了临床的认可。患者出现的药物不良反应均得到正确处理及有效改善。在个体化药学监护结束时，临床药师对患者进行了满意度调查，患者均表示满意。

4.2 典型药学监护案例 患者，29岁，体重61.9 kg，异位妊娠收治入院，少量阴道流血，无腹痛腹胀，入院查β-hCG：501.74 mIU/ml，B超提示：左卵巢后方见中低回声，大小17 mm×9 mm×9 mm，内部呈无回声，大小5 mm×4 mm×4 mm，彩色血流星点状。结论：左侧混合结构，输卵管来源可能，异位妊娠不除外。17年前有药物过敏史，全身红疹瘙痒，过敏体质。入院后测青霉素皮试阳性。该患者存在药物保守治疗的适应证，行MTX小剂量24 mg肌肉注射5 d治疗方案。给药第5天，患者颈项部及背部见大面积红色皮疹，瘙痒，下午出现寒战，体温最高达39.2 ℃，查血常规：白细胞11.54×109/L(↑)，中性粒细胞92%(↑)，血红蛋白111 g/L(↓)，其余无特殊。医师开具氯雷他定10 mg/d口服抗过敏，酚麻美敏降温，克林霉素+氨曲南抗感染。给药后第1天发现颈项部及背部皮疹增多，出疹处疼痛，予地塞米松抗过敏。药物治疗后第2天，皮疹减退，无瘙痒疼痛，无发热。血培养阴性，复查β-hCG下降>30%，予出院随访。

临床药师在了解医师诊疗计划后，确定该患者为药学监护对象，对其实施个体化药学监护流程。具体MTX的药学监护及分析如下。(1)MTX用药前评估：临床药师对患者实施药学问诊，采集患者基础及诊疗信息。其中，临床药师需要后续关注的监护点为：该患者存在药物过敏史且青霉素过敏，考虑为过敏体质，因此需注重对于该患者药物不良反应的监测。(2)MTX药物治疗方案评估：该患者目前无腹痛腹胀，监测β-hCG：501.74 mIU/ml，在1 500 mIU/ml水平之内，且B超提示包块最大直径<35 mm。根据国内外指南，该患者符合异位妊娠药物保守治疗的用药指征，医师选用MTX0.4 mg/kg，肌肉注射，1次/d，共5次的方案，治疗方案以及MTX的用法用量均合理。(3)MTX用药疗效监护：临床药师自用药之日起，填写《异位妊娠患者个性化药学监护记录表》监护患者一般情况及药物治疗效果。该患者给药后第7日一般情况良好，无腹痛，阴道流血少，无腹腔内出血等情况，测得β-hCG：326.84 mIU/ml，β-hCG水平较前下降>25%，治疗有效，可随访患者血β-hCG。(4)用药后药物不良反应的监护：患者在用药的第5天，出现MTX药物不良反应，临床药师对其实施Ⅰ级监护，同时协助医师进行相应抗过敏治疗，具体处理措施及干预如下：患者在使用MTX治疗后，出现较为严重的皮疹，根据临床指南及相关文献推荐[15-16]，联合使用第2代H1抗组胺药(氯雷他定)和糖皮质激素(地塞米松)较合理，且医嘱开具的药物用法用量也正确。此外，该患者还出现寒战，体温最高达39.2 ℃，医师开具克林霉素及氨曲南抗感染治疗。患者出现的高热可能为MTX导致的药物热，根据文献报道[17]，皮疹的出现可能较好地提示了药物热，且药物热患者白细胞可能升高并伴有嗜酸性粒细胞的增多。但同时也需要排除患者的感染因素，临床药师查看患者各项指标，告知医师该高热寒战为药物热可能性较大，不建议使用抗菌药物进行治疗，大多数情况下药物热会在停用致敏药物的72～96 h内消退。临床医师接受建议，停用抗菌药物，患者在停药及抗过敏治疗后，皮疹减退，无瘙痒疼痛，无发热。(5)宣教及总结：临床药师在对患者的用药宣教中，增加了MTX所致药物不良反应的宣教，以及相关处理药物的宣教。最后临床药师将此案例记录归档，完成所有药学监护的流程。

5 讨论

MTX是国内外指南以及文献报道[18-19]的临床治疗异位妊娠的一线药物，但由于MTX具有治疗窗窄以及个体差异大等特点，建立异位妊娠行MTX保守治疗的分级药学监护流程，与临床医师协作，对患者实施全面的药学管理具有重要意义。异位妊娠行MTX保守治疗的患者对于用药教育的接受度以及依从性较好，因此,根据患者特点以及临床实际需求，我们对此类患者所涉及的药学监护主要关注于药物不良反应监护、合并症用药管理、用药教育以及出院指导等方面。在此基础上进行分级，并设立对应的药学监护管理项目，能够有效地为患者提供个体化药学服务。经过长期实践与改进，目前已经形成临床药师对异位妊娠行MTX保守治疗分级药学监护的标准操作流程，在临床中取得较好的监护效果以及较高的患者满意率。临床药师根据患者实际情况以及诊疗需求，为患者提供更精准的药学服务将成为药学监护流程中进一步探索的方向。未来也可进一步从提高药学监护服务的覆盖率以及流程优化等方面进行探索改进，总结更多的实践经验并进行相应的推广，避免资历尚浅的药师在实施药学监护的工作中存在疏忽，及时发现并解决潜在或实际的用药问题，从而进一步保障患者用药安全。