李伟杰，卢圆圆

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 药学部，湖北 武汉 430030)

替加环素是一种新型广谱抗生素，对肺炎克雷伯杆菌有较好的活性。根据说明书替加环素使用前1～2天主要不良反应为恶心、呕吐，而凝血功能异常是临床和上市后监测中非常罕见的不良反应。替加环素无肾毒性，排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌；葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径，肾功能不全患者无需调整剂量[1]。由于替加环素对耐药菌具有较好的作用，常被用于肾移植受者复杂感染的治疗。

通过对1例肾移植术后围术期使用替加环素导致纤维蛋白原(FIB)降低、凝血功能障碍的患者案例分析，并查阅相关文献进行综述分析，旨在提高医生和药师对肾移植术后使用替加环素相关不良反应的重视。

1 病案回顾

患者为1名47岁男性患者，以“慢性肾病-V期，IgA肾病，维持性腹透”收住入院，拟行同种异体肾移植术。患者10余年前无明显诱因发现双下肢水肿，至当地医院就诊，查尿常规示：尿蛋白+++，肌酐水平稍偏高，给予肾病相关治疗。治疗期间肌酐进行性增高，5年前开始规律透析，近期复查肌酐1 167 μmol/L。现肾脏配型成功，准备行肾移植术，收治入院。

排除手术禁忌后，患者于我院行同种异体肾移植术，手术过程顺利，供体为1名心死亡捐献肾脏者。肾移植后采用常规激素和巴利昔单抗免疫诱导治疗，免疫维持方案选择以钙神经蛋白抑制剂类为基础的三联免疫抑制方案(他克莫司+吗替麦考酚酯分散片+糖皮质激素)。供体痰培养检出多药耐药的肺炎克雷伯杆菌，根据药敏予替加环素抗感染治疗，供体血、肾保液培养均为阴性；受体血培养、引流液培养及尿培养3次均为阴性，2周后停用抗菌药物。患者术后D0天开始使用替加环素，纤维蛋白原持续性降低，致术后D4天纤维蛋白原低于正常值；凝血功能改变，APTT明显延长。先后予人纤维蛋白原、维生素K1注射液治疗，使用后患者FIB下降趋势较前减缓，但无上升趋势，处于较低水平。后给予输入血浆治疗，纤维蛋白原稍有增长。D14天患者纤维蛋白原降低至0.63g/L，停用替加环素。停用后，患者纤维蛋白原逐渐上升，出院前(D20)恢复正常值。综合用药方案，药师给予诺氏药物不良反应评分为5分(很可能有关)，推测此不良反应由替加环素引起。

2 讨论

供者来源感染(DDI)指在器官捐献后，捐献者体内存在的病原体通过器官移植使受者感染相同的病原体[2]。国内有多篇文献均报道DDI以及因感染引起的移植肾出血是术后移植肾失功的重要原因[3-4]。围手术期抗生素的合理使用将直接影响受者和移植肾的存活。

绝大部分捐献者入住过ICU，可能经历重大手术、气管插管等，易发生院内感染，可能使多重耐药菌感染的风险增高。部分捐献者可携带多重耐药菌而不发病，但其体内定植菌可以导致受者发生供者来源性感染。另外，供肾从切取到移植手术的整个过程中可能被污染。术中破坏患者血管、尿路等正常防御屏障，留置各种引流管可破坏患者体表完整的保护屏障，使其更易发生内源性或外源性感染。此外，肾移植患者术后抗感染方案的应用还应综合考虑患者移植前机体状态、手术过程、患者术后肾功能恢复状态等诸多因素。

多药耐药及泛耐药肺炎克雷伯菌株不断增加，常导致临床抗菌药物治疗失败和病程延长。对于广泛耐药肺炎克雷伯菌抗生素的选择，《广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验室诊断、临床管理和感染控制：中国共识声明》以及《中国实体器官移植供者来源感染专家共识》指出[2，5]：替加环素对广泛耐药肺炎克雷伯菌有良好的效果，对于广泛耐药的肠杆菌科细菌可以选择以替加环素为基础的两药或者三药的联合应用；肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药率超过10%。但碳青霉烯类与其他抗菌药物具有协同作用，可根据药敏试验结果选择；氨基糖苷类对肺炎克雷伯菌有较好的敏感性[6]。本研究中，患者选择以替加环素为基础，联合美罗培南、阿米卡星联合抗感染方案。

以“替加环素”“凝血障碍”或“低纤维蛋白原血症”等为关键词，搜索PubMed上的类似病例报道，进行文献检索，收集到替加环素致凝血功能障碍的文献报道数篇(详见表1)。ROUTSI等[7]综述了大剂量替加环素(每日200 mg)的有效性和安全性，发现高剂量替加环素对危重患者凝血的影响更大，高剂量患者在使用3天后，纤维蛋白原减少，INR显著延长。ZHANG等[8]研究了替加环素与头孢哌酮/舒巴坦凝血功能的不良反应，头孢哌酮/舒巴坦引起凝血功能障碍的因素是维生素K缺乏导致INR的延长；替加环素可显著降低纤维蛋白原，延长INR；同时，研究还发现推荐剂量或较高治疗剂量治疗的患者中FIB水平均可显著降低，但高剂量组FIB水平下降更多。综合已有文献报道，患者FIB降低的时间一般在使用替加环素后5天左右，也有一些报道显示时间更长，我们认为这可能是前期未监测到，这一时间与纤维蛋白原的半衰期(3～4天)较为符合。

表1 替加环素致低纤维蛋白原血症的文献汇总

对于替加环素引起的低纤维蛋白原血症，其机制尚不清楚。现有文献报道显示，预防性使用维生素 K1的患者在使用替加环素期间仍可能出现 FIB下降[9-10]。同时，FIB降低后使用维生素K也可能不能纠正替加环素所致的凝血功能异常，提示替加环素可能并非通过影响维生素K1的合成而致FIB降低。纤维蛋白原是由肝细胞产生的，当患者遭受创伤或脓毒症时，可以转化为不溶性纤维蛋白，形成血凝块。纤维蛋白原也被认为是一种急性期蛋白，其产生受细胞因子的调节。例如IL-6增强纤维蛋白原的生物合成，但IL-1、IL-4、IL-10、IL-13和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制其生产[11]。替加环素已被证实会降低IL-6和TNF-α的水平，IL-6和TNF-α不同程度的抑制可能会干扰纤维蛋白原的合成[12]。然而，详细的机制还需要进一步的研究，以便于给予临床更合适的预防和治疗方法。

目前还不清楚替加环素相关凝血病变的危险因素。我们发现，在报道的关于替加环素导致纤维蛋白原降低的病例中，大多数患者有急性或慢性肾病。据估计，20%的替加环素通过肾脏排出，约30%的药物在严重肾功能损害的患者体内积累。根据以往的研究，接受高剂量替加环素治疗的患者比接受正常剂量治疗的患者纤维蛋白原减少更明显。因此，肾功能不全可能是与替加环素相关的凝血障碍的危险因素。肾移植术后患者，短期内肾功能未恢复至正常，因此使用替加环素时应该更加密切地关注凝血功能。本研究所涉患者在肾移植术后，肾功能未能完全恢复，术后前3天(d0-d4)肾小球滤过率低，处于CKD3期。此时(d0-d4)给予高剂量替加环素(100 mg Q12H)，易引发FIB降低。

综合已有文献，对于替加环素引起的纤维蛋白原降低，可采取输注冷凝血浆、纤维蛋白原等方法，但是本研究显示，纤维蛋白原的补充只能减缓患者体内FIB的降低趋势，并不能使其上升。一般在停用替加环素后4～10天FIB会自行恢复至正常值；但是也有患者在此过程中，发生严重出血事件。

3 结语

替加环素致FIB降低虽然为罕见不良反应[13]，但文献时有报道，且有引起严重出血事件的病例。建议临床医生在使用替加环素时应注意凝血障碍和低纤维蛋白原血症的潜在危险，特别是对于肾功能不全或使用高剂量替加环素的患者尤其应该注意。对于肾移植术后患者使用替加环素期间应密切监测纤维蛋白原、INR等凝血功能相关指标；若出现降低，则应及时给予输血、输注纤维蛋白原，必要时停用替加环素等处理，以防止发生严重出血事件。一般在停用替加环素后，FIB会自行恢复至正常值。