陈嘉卉,刘舒华

(华南师范大学生命科学学院,中国广东广州510631)

食物奖赏指进食特定食物(尤其是高糖高脂食物)后,人或动物会获得一种满足感,该食物作为有效奖赏物会激活脑内奖赏系统,使个体有持续摄食的倾向[1]。当这种摄食行为变为强迫性和失控时,就被称为“食物成瘾”(food addiction)[2]。强迫性和失控的摄食行为让人联想到药物成瘾中表现出来的强迫性觅药行为。与食物奖赏相似,药物奖赏是指成瘾类药物作为有效奖赏物,能引发药物奖赏效应,使个体对其产生依赖并为之改变自身行为。药物成瘾(drug addiction)是一种慢性、复发性脑疾病,主要表现为强迫性药物使用,即成瘾者失去对药物寻觅和摄取的控制[3]。

药物成瘾与药物滥用、吸毒等问题息息相关,是当前世界上最严重的公共卫生问题之一。影响药物成瘾的因素有很多,如药物的致瘾成分、个体差异、环境因素等,高脂高糖等成瘾食物的摄入与药物成瘾也相关。对于药物成瘾的治疗一直是社会热点问题。

近年来,越来越多的研究表明食物奖赏与药物奖赏存在驱力转移现象,即长期或重复接触某一种成瘾性物质(如食物)很可能会将这种瘾性转移到另一种物质(如药物)上[4]。食物奖赏在某些情况下会促进药物奖赏效应的表达,但也有不一致的实验结果出现。本文将从食物奖赏促进药物奖赏、二者共有的解剖学基础、食物奖赏对药物奖赏的其他作用效果及干扰因素这3个方面进行综述,为理解食物奖赏对药物奖赏的作用机制提供线索,并提示在药物成瘾的临床治疗中需要考虑食物奖赏对其的影响。

1 食物奖赏促进药物奖赏

动物摄取适口性食物后会改变一些精神活性药物(如吗啡、安非他命、可卡因、乙醇)的行为后果,包括自给药行为、条件化位置偏爱(conditioned place preference,CPP)和行为敏化。

自给药行为是指通过反复强化训练而习得的一种操作式行为。李彦庆等[5]对雄性SD大鼠分别进行蔗糖或普通食物的自给食实验,随后对大鼠进行可卡因自给药实验,大鼠踏有效板时给予可卡因奖赏,踏无效板时无任何奖赏和声光刺激。结果发现在可卡因自给药实验中,与普通食物对照组相比,经历蔗糖自给食的大鼠表现为踏板数、摄药量和踏板破发点的增高以及剂量反应踏板曲线的上移,这意味着蔗糖奖赏增强了大鼠对可卡因的觅药动机和自给药行为。早在2000年,DeSousa等[6]就发现高糖喂养的大鼠比低糖喂养的大鼠更容易习得安非他命自给药行为,这说明高糖食物增强了安非他命的成瘾性。随后,Gosnell[7]也发现高糖、高脂食物的摄入会增强大鼠对可卡因、安非他命的自给药行为。

条件化位置偏爱实验能够评定动物对成瘾药物的精神依赖程度。Vitale等[8]将雄性大鼠随机分为饲料组和蔗糖组,两组大鼠每日的芬太尼给药和生理盐水注射顺序交替进行(即如果第一天上午注射芬太尼,6 h后注射生理盐水；则第二天上午注射生理盐水,6 h后注射芬太尼,如此反复进行),注射完毕后立即在三室装置中对大鼠进行CPP检测,结果发现相对于饲料组大鼠,蔗糖组大鼠更快形成芬太尼CPP。此外,相关研究发现蔗糖摄取也会促进动物对其他药物(如吗啡、安非他命等)CPP 的形成[9～10]。

行为敏感化指动物经常重复食用精神活性药物后,对药物的需求行为增加,药物的正强化作用更为显著。Collins等[11]将小鼠分为4组,分别给予普通饲料、高糖饲料、高脂饲料和高糖饲料+高脂饲料喂养,4周后进行可卡因急性运动评估测试,在第5、6、7、12周后进行反复服用可卡因的评价测试。结果发现,食用高糖或/和高脂的小鼠对可卡因的急性运动反应比食用普通饲料的小鼠快,且在反复服用可卡因测试中,高糖和/或高脂引起的行为敏感化持续增强。另外,Avena等[12]研究发现间歇性的糖溶液喂养会增强大鼠对安非他命的行为敏化,这说明糖和安非他命可能作用于相似的神经系统从而引起奖赏效应。随后,Avena等[13]还发现间歇性的糖溶液同样会增强大鼠对乙醇的成瘾性。

综上可知,高糖、高脂等激活食物奖赏系统的适口性食物可以提升药物奖赏效应。

2 食物奖赏与药物奖赏共有的解剖学基础

2.1 神经环路

食物奖赏与药物奖赏的神经解剖学基础均为奖赏系统,与食物奖赏有关的神经环路和与药物奖赏有关的神经环路有着广泛的重叠区域,适口性食物和药物都是通过激活奖赏系统和多巴胺(dopamine,DA)信号通路来调节动物行为。各脑区之间相互联系,构成奖赏环路,奖赏环路是由几个皮层和亚皮层区域组成的复杂网络,其参与奖赏加工并调控与奖赏相关的行为。

中脑边缘DA系统是奖赏环路的中心,包括中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAcc)、海马(hippocampus,Hip)、内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)、下丘脑(hypothalamus,HT)、基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)和腹侧苍白球(ventral pallidum,VP)等。DA能神经元胞体主要集中在VTA和黑质中[14]。适口性食物和成瘾药物通过各自的传入通路,激活中脑边缘DA系统,从而引起NAcc胞外DA的大量释放,产生奖赏效应[15]。VTA通过DA能神经元投射到NAcc是奖赏环路的重要组成,构成VTA-NAcc通路。

食物奖赏和药物奖赏在神经环路中有很高的相似性(图1)。VTA的DA能神经元可投射到NAcc的 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元,也可投射到Hip、mPFC和BLA的谷氨酸(glutamic acid,Glu)能神经元；同时,VTA的DA能神经元可接收来自NAcc的GABA能神经元、mPFC的Glu能神经元和HT的食欲素(orexin)能神经元的投射。此外,NAcc的GABA能神经元可投射到腹侧苍白球(ventral pallidum,VP),但目前还未确定NAcc的GABA能神经元作用在VP哪个神经元上；NAcc的GABA能神经元可接收来自Hip、mPFC、BLA的Glu能神经元的投射。

食物奖赏和药物奖赏除了在神经环路中有较大的重叠区域外,在这些重叠区域内也会产生相似的基因表达调控。适口性食物和成瘾药物在关键脑区(如NAcc、VTA等)诱导的基因表达水平的改变是引起肥胖和成瘾性行为的重要原因[1,16],目前关注较多的是DA受体基因。DA受体分为D1和D2受体,D1受体主要介导奖赏中的动机调控,而D2受体主要参与药物的强化和依赖。食物成瘾和药物成瘾会改变DA受体基因表达,如可卡因、吗啡等成因药物和蔗糖等适口性食物均会降低NAcc中D2受体mRNA的表达(D2受体下调)和提高D1受体mRNA的表达(D1受体上调)[17]。另有研究发现,NAcc的低胞外DA会增加动物对可口食物的摄入,且纹状体D2受体水平的下降会加速肥胖个体获得适口性食物的奖赏功能缺陷的出现[18]。

2.2 神经递质

大脑的奖赏系统主要涉及DA、乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)、阿片类物质(opioid)等神经递质[19]。

2.2.1 DA

DA是奖赏系统中重要的神经递质,它能给予人或动物获得有效奖赏物之后的愉悦感和满足感。美食和成瘾药物均可增加VTA和NAcc中DA的含量。

VTA是奖赏系统的主要区域,美食和成瘾药物均可激活VTA中的DA神经元,增加DA的释放。对于食物奖赏,研究发现,首次摄取美食会导致VTA中的DA神经元活性增加,进而使得NAcc中DA的含量升高[20]。对于药物奖赏,大多数成瘾性药物(如阿片类、尼古丁、酒精)都可直接或间接作用于VTA的DA神经元[21],增加DA的释放量,最终达到行为强化的目的。2003年的一项研究表明,急性和慢性尼古丁注射增加了VTA中DA的释放量[22]。

图1 食物奖赏和药物奖赏共享的主要神经环路Hip：海马；VTA：腹侧被盖区；mPFC：内侧前额叶皮层；HT：下丘脑；NAcc：伏隔核；BLA：基地外侧杏仁核；VP：腹侧苍白球；DA：多巴胺；GABA：γ-氨基丁酸；Glu：谷氨酸；Orexin：食欲素。Fig.1 Shared neural circuits of food and drug rewardsHip：Hippocampus；VTA：Ventral tegmental area；mPFC：Medial prefrontal cortex；HT：Hypothalamus；NAcc：Nucleus accumbens；BLA：Basolateral amygdala；VP：Ventral pallidum；DA：Dopamine；GABA：γ-Aminobutyric acid；Glu：Glutamic acid.

NAcc是VTA的投射区域,也是奖赏系统中的重要组成部分。食物奖赏与药物奖赏均能介导NAcc的DA代谢。给予短时程的安非他命后,小鼠在背外侧尾状核的DA代谢增强,而给予长时程的安非他命后,背外侧尾状核的DA代谢恢复正常,NAcc的DA代谢变得活跃[23]。长期的尼古丁刺激会使得NAcc的DA神经元敏化,进而导致尼古丁成瘾现象[24]。许多适口性食物如蔗糖[25]、玉米油[26]等也能激活NAcc,使其释放DA。

2.2.2 ACh

ACh和DA对NAcc回路的作用是相反的,ACh与厌恶、焦虑情绪相关。无论是在食物奖赏还是在药物奖赏中,ACh均会抑制个体对成瘾物的瘾性。同时,在食物戒断和药物戒断期间,ACh在NAcc的含量变化趋势一致。

对于药物成瘾,NAcc中DA-ACh的平衡十分重要。滥用药物增加了胞外DA水平,ACh相对较低；相反,药物戒断期间,胞外DA水平降低,ACh水平升高。在酒精戒断期间,NAcc细胞外ACh增加,而DA含量降低,这种现象与戒断中出现的厌恶感有关[27]。同样,吗啡戒断会增加NAcc中的ACh释放,进而引起条件性的味觉厌恶[28]。对大鼠进行全身性乙酰胆碱酯酶(acetyl cholinesterase,AchE)抑制剂的注射,可通过抑制AchE对ACh的降解进而减低海洛因的自给药行为和摄取量[29]。NAcc中Ach的增多会抑制大鼠对可卡因和吗啡的成瘾行为[30],防止小鼠对可卡因的偏爱[31]。

对于食物奖赏,ACh与饱腹感有关,餐后ACh的含量会上升,进而抑制个体继续进食。研究发现,蔗糖成瘾性大鼠在餐后虽然ACh含量也会上升,但具有延迟响应[32]。而在成瘾食物(如蔗糖)戒断期间,大鼠表现出类似于药物戒断期的NAcc中ACh水平升高的现象[33]。

2.2.3 阿片肽

阿片肽是中枢奖赏系统中一种重要的神经递质,它能与阿片受体特异性结合,缓解疼痛,产生幸福感[19]。阿片肽对成瘾的强化作用是通过阿片受体实现的。阿片受体拮抗剂可以抑制食物成瘾和药物成瘾,而阿片受体激动剂对食物成瘾和药物成瘾起到促进作用。

纳洛酮(naloxone,Nal)是阿片肽受体拮抗剂,腹腔注射Nal后果糖偏好的雄性大鼠对果糖的摄食量降低[34],表明Nal抑制了大鼠的果糖成瘾性。阿片受体激动剂DAMGO(D-Ala2-N-Me-Phe4-Glycol5-enkephalin)能促进大鼠产生对蔗糖的偏爱[35]。对雄性大鼠的NAcc注射Nal会减少大鼠的酒精摄入量,但不影响摄食量和饮水量；而注射DAMGO则会增加大鼠的摄食量,但对酒精摄入无影响[36]。

成瘾类物质(包括食物和药物)的摄取也会影响人或动物体内的阿片肽含量。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的具有阿片样作用的肽类物质的总称,包括内啡肽、脑啡肽、强啡肽、孤啡肽和内吗啡肽等等[37]。急性的酒精摄入通常可以提高内源性阿片肽的含量,而慢性的酒精摄入对内源性阿片肽的含量则有不一致的影响,有的降低,有的增加。研究表明,短期的饮酒可以增加大鼠纹状体和下丘脑内甲硫氨酸脑啡肽的水平[38]；慢性的酒精摄入减少了β-内啡肽的释放,降低了下丘脑中β-内啡肽的含量[39]。另有研究发现,长期大量无节制的饮酒会导致β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽的血清值显著升高[40]。此外,研究报道,摄入高热量食物2 h后人体内内啡肽血浆浓度显著降低[41]。

总体而言,食物奖赏与药物奖赏的神经环路有重叠部分,共享部分脑区(如VTA、NAcc等),同时DA、ACh、阿片肽等神经递质在食物奖赏与药物奖赏中的含量变化也较为一致。这意味着二者的解剖学基础是有共性的,食物奖赏对药物奖赏的作用可能通过二者之间这一相似的神经结构来实现。

3 食物奖赏对药物奖赏的其他作用效果及干扰因素

食物奖赏对药物奖赏的作用是复杂的,常常出现不一致的作用效果。大多数情况下食物奖赏能促进药物奖赏效应,但在某些情况下,食物奖赏对药物奖赏效应无影响甚至起抑制作用。此外,即便同为促进作用,促进的程度也会不一致。造成食物奖赏对药物奖赏有不同作用效果的因素有很多,主要包括个体差异、食物给予的方式、食物给予的时间、食物种类等。

个体差异(如性别、是否肥胖)是影响食物奖赏对药物奖赏作用效果的因素之一。研究发现,在相同高浓度甜糖溶液饲养的大鼠中,雌性比雄性更快地开始自行吸食可卡因,而且成功习得可卡因自给药行为的比例也更高,这说明食物奖赏对药物奖赏的作用效果存在性别差异。实际上,雌性往往对药物的成瘾性更大,尤其是当她们处于雌激素水平较高的发情周期阶段。相关研究报道,用化学手段(注射抗雌激素药物他莫昔芬)或手术(去除卵巢)阻断了雌激素分泌的大鼠在可卡因自给药训练中对药物的反应明显减弱[42]。雌二醇对可卡因自给药的影响机制之一是通过与能够强化奖赏效应的DA相互作用。同时,雌性也有较高的皮质酮水平,糖皮质激素在一定程度上能激活DA能神经元,使DA释放量增多[43],从而发挥增强奖赏效应的作用。另外,肥胖者的尼古丁成瘾性较低。吸烟人群中肥胖者吸烟时所获取的尼古丁少于非肥胖者,同时他们所获得的快感也相对减少；同样地,高脂食物喂养的小鼠与鼠粮喂养的小鼠相比也不易形成尼古丁CPP[44]。

食物给予的方式(如间歇性给予和持续性提供)也会影响食物奖赏对药物奖赏的作用效果。Puhl等[45]将雄性大鼠分为无脂肪饮食组(对照组)、持续提供脂肪饮食组、每天只提供1 h脂肪饮食组和每周一、三、五各提供1 h脂肪饮食组(MWF组),随后对4组大鼠进行可卡因自给药训练。结果发现：1)经历过脂肪饮食的大鼠比对照组大鼠对可卡因的成瘾性更大。这说明适口性食物所引起的奖赏效应会提升药物成瘾性；2)在脂肪饮食的各组大鼠之间,间歇性摄入脂肪的大鼠会形成嗜脂行为,同时对可卡因也有更大的成瘾性,而持续摄入脂肪的大鼠没有表现出嗜脂行为,对可卡因的成瘾性也比间歇性摄入脂肪的大鼠低。这说明并非所有食物供给的方式都能诱发药物奖赏效应的扩大,间歇性的食物给予比连续的食物给予更能提高其对药物奖赏的促进作用。出现这种现象的原因可能是间歇性的食物给予方式是个体没有预料到的,当个体获得意料之外的食物时,中脑DA神经元对食物的反应更大,这些神经元投射到前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)和杏仁核(amygdala,Amy),促进这些脑区DA的释放,最终强化成瘾行为,增加成瘾药物的奖赏幅度[46]。

研究发现,食物给予的时间同样会干扰药物成瘾效果[9]。在CPP训练前给予雄性大鼠蔗糖溶液,可以短暂性抑制其吗啡CPP的表达；在进行CPP训练时提供蔗糖溶液,对吗啡CPP的表达、消退和恢复没有影响；在习得吗啡CPP后给予蔗糖溶液,可加速吗啡CPP的消退,并能明显抑制吗啡诱导的复发。这不仅表明蔗糖摄入会影响吗啡诱导的CPP表达、消退和恢复,更重要的是表明蔗糖给予时间的不同会导致其干扰吗啡CPP表达、消退、恢复的效果不同。

此外,食物种类的不同也会导致不同的食物奖赏效果。研究显示,对于糖精溶液的偏好较低或较高的大鼠在可卡因的摄入量或习得可卡因自我给药方面均没有显著差异[47]。但是,在8%的浓度下,雄性大鼠间歇性地摄取果糖比摄取葡萄糖会产生更大的食物奖赏效应。具体而言,摄取葡萄糖只会导致雄性大鼠产生较低水平的嗜糖行为,甚至减弱了随后的可卡因CPP,而摄取果糖所造成的嗜糖行为则不会影响随后可卡因CPP的形成[48]。基于上述结果,研究者认为,组成二糖的各种单糖可能会参与不同的奖赏回路,如蔗糖的组分果糖和葡萄糖,因为它们所产生的食物奖赏效应的大小不同,所以对随后的药物成瘾性的影响也不一致。这一观点也被Page等[49]的研究结果所支持,该研究报道葡萄糖摄入会增加下丘脑与丘脑和纹状体之间的功能连接；而果糖摄入虽然可以增加下丘脑和丘脑之间的连接,但不增加下丘脑与纹状体的连接。另有研究发现,相对于葡萄糖,摄入果糖会引起更小幅度的血浆胰岛素水平上升,并使大脑在视觉皮层和左眶额叶皮质中对食物线索的反应更大[50]。该研究的被试者还参与了一项决策任务,他们可以选择即时的食物奖励和推迟的金钱奖励。与神经脑成像结果相类似的是,摄入果糖的被试者比摄入葡萄糖的被试者更愿意放弃长期的金钱回报,以获得即时高热量的食物。这提示我们可以进一步分析每种糖类刺激下的神经元回路,以解析各种糖类在奖赏机制上的区别。

综上所述,个体差异(如性别、是否肥胖)、食物给予的方式、食物给予的时间、食物种类等因素均会干扰食物奖赏对药物奖赏的作用性质(促进、抑制或无效)和作用程度。根据已有的研究结果,高浓度、雌性、间歇性给予食物的方式,会诱发更大的药物成瘾性,在吗啡CPP训练前给予蔗糖溶液可以短暂性抑制吗啡的成瘾性,葡萄糖可减弱随后的可卡因CPP。

4 总结与展望

食物奖赏对药物奖赏多有促进作用。从神经机制层面出发,食物奖赏和药物奖赏在神经环路中有着广泛的重叠区域,尤其是VTA投射到NAcc的奖赏通路,在这个过程中,DA是参与奖赏调节的重要神经递质。适口性食物可以通过激活中脑边缘DA系统,从而增加DA的释放,与此同时,研究表明大脑内DA含量的增加是强化药物成瘾的关键因素[51]。因此,相似的神经解剖学结构和DA效应是食物奖赏能够影响药物奖赏的基础,摄入适口性食物引起DA的释放增加,这些DA可能会作用于相似的神经环路从而强化药物成瘾。此外,孙波等[52]研究发现,高脂食物会增加大鼠对高浓度糖精溶液的喜好而降低对低浓度糖精溶液的喜好,且升高VTA、NAcc及PFC中的DAT mRNA表达,降低NAcc中的D1受体、D2受体及DARPP-32蛋白的mRNA表达,导致此现象的原因可能为高脂食物使机体处于“低DA能”的状态,动物通过摄入适口性食物而恢复奖赏系统的稳定。由此猜测食物奖赏和药物奖赏之间存在一个“等级关系”,适口性食物对于成瘾药物而言可能为“低等奖赏物”,当个体摄取了前者后会处于“低奖赏”状态,随后接触到“高等奖赏物”——成瘾药物后,药物刺激机体从“低奖赏”状态转变为“高奖赏”状态,产生更大的愉悦感,增强机体对药物的依赖性,表观上呈现出来的就是食物奖赏促进药物奖赏。

食物奖赏对药物奖赏的潜在影响在治疗药物成瘾方面具有重要的临床意义。如上分析,食物奖赏对药物奖赏有潜在的促进作用,如间歇性地摄取高脂高糖食物会加重药物成瘾性,因此药物成瘾患者应减少适口性食物(如甜溶液、高热量食物等)的随机摄取,以降低其对药物成瘾性的扩大效果,特别是女性患者。

目前,关于食物奖赏和药物奖赏之间的相互作用的研究常体现出不一致的结果,对这些不一致的结果目前还没有明确的解释,亦或是缺乏神经机制的探究来验证这些解释,未来还需要更多的研究来探讨食物奖赏与药物奖赏之间的关系,以明确造成该影响的神经机制,从而为药物成瘾的防治提供更多的支持。