张晓微 周思维 马振南

[摘要]目的 探討康艾注射液对结直肠癌肝转移患者行肝动脉化疗栓塞介入术（TACE）后肝功能的影响。方法 选取2014年1月～2016年12月我院收治的46例结直肠癌肝转移患者作为研究对象，根据入院顺序将其分为对照组和研究组，每组各23例。两组均行TACE，对照组患者单纯行普通护肝治疗，研究组患者在普通护肝治疗的基础上加用康艾注射液。比较两组患者的治疗效果、治疗前后临床主症变化、血清肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、总胆汁酸（TBA）及清蛋白（ALB）]、肿瘤标志物指标[癌胚抗原（CEA）、糖抗原19-9（CA19-9）及甲胎蛋白（AFP）]及Karnofsky（KPS）评分。结果 两组患者治疗前的肝区疼痛、发热及黄疸发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的肝区疼痛、发热及黄疸发生率均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的肿瘤标志物指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组患者的治疗总有效率（60.9%）高于对照组（52.2%），差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后的KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 康艾注射液具有较好的肝功能保护作用，可作为预防结直肠癌肝转移行TACE后肝损害的辅助用药，也能间接提高结直肠癌肝转移的整体治疗效果。

[关键词]结直肠癌肝转移;肝动脉化疗栓塞介入术;康艾注射液;肝功能

[Abstract] Objective To investigate the effect of Kang′ai Injection on liver function in patients with colorectal cancer liver metastasis after transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Methods A total of 46 patients with colorectal cancer liver metastasis who were admitted to our hospital from January 2014 to December 2016 were selected as the research subjects. They were divided into control group and study group according to the order of admission， with 23 cases in each group. Both groups were treated with TACE， patients in the control group received regular liver protection therapy alone， while patients in the study group received Kang′ai Injection on the basis of regular liver protection therapy. The treatment effect， clinical main symptoms， serum liver function indicators （alanine transaminase [ALT]， aspartate transaminase [AST]， total bilirubin [TBil]， total bile acid [TBA] and albumin [ALB]）， tumor markers （carcinoembryonic antigen [CEA]， carbohydrate antigen 19-9 [CA19-9] and alpha-fetoprotein [AFP]）， and Karnofsky （KPS） scores before and after treatment in the two groups were compared. Results There were no significant differences in the incidence rates of pain in the liver area， fever and jaundice before treatment between the two groups of patients （P>0.05）. The incidence rates of pain in the liver area， fever and jaundice of the two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of ALT， AST， TBil， and TBA in the study group were lower than those in the control group， and the ALB level was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of tumor markers between the two groups after treatment （P>0.05）. The total effective rate of treatment in the study group （60.9%） was higher than that in the control group （52.2%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in KPS score between the two groups after treatment （P>0.05）. Conclusion Kang′ai Injection has a better protection of liver function， can be used as an adjunct to prevent colorectal cancer liver metastasis after TACE from liver damage， and can also indirectly improve the overall therapeutic effect of colorectal cancer liver metastasis.

[Key words] Colorectal cancer liver metastasis; Transcatheter arterial chemoenbolization; Kang′ai Injection; Liver function

肝转移在结直肠癌患者中极为常见，严重影响着结直肠癌患者的预后[1]。手术依然是治疗肝转移的唯一手段，但80%～90%结直肠癌肝转移患者无法根治性切除[2-3]。对于无法手术的结直肠癌肝转移患者，全身化疗不仅能延长生存时间，还能进行转化治疗而获得手术机会。肝动脉化疗栓塞介入术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为原发性肝癌的治疗手段之一，而于结直肠癌肝转移治疗中的研究较少，并其研究结果相差较大[4]。尽管中药在抗肿瘤领域有一定的效果，但化疗依然是恶性肿瘤的主要手段。随着化疗药物对肝肾功能损害的浮现，更加迫切需要研发具有一定抗肿瘤作用、较好的肝肾功能保护作用的化疗辅助中药。康艾注射液是由人参、黄芪、苦参素（氧化苦参碱）等多种成分精制而成的中药注射液，具有抗肿瘤、增强免疫力及肝肾功能保护作用[5]。本研究选取了我院收治的46例结直肠癌肝转移患者作为研究对象，旨在探讨康艾注射液对结直肠癌肝转移患者行TACE后肝功能的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月～2016年12月我院收治的46例结直肠癌肝转移患者作为研究对象，所有患者在CT引导下行肝肿瘤活检，并证实为肝转移灶，其中结直肠癌根治术后肝转移患者11例。纳入标准：①Karnofsky（KPS）评分≥60分;②预计生存期≥6个月;③肝功能Child-pugh分级为A或B级。排除标准：①患者心肺功能差，不能耐受治疗;②肿瘤病灶数目及肿瘤大小未列入纳入标准。所有患者均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。根据入院顺序将其分为对照组和研究组，每组各23例。两组患者的性别、年龄、肝功能评分、肿瘤病灶数目及肿瘤大小等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均行TACE，按Seldinger法进行操作。肝动脉行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）后，再次明确肿瘤部位、数目、大小及血供情况;常规行化疗药物和碘油混合剂栓塞，并观察瘤区混合剂沉积情况;术后影像学证实混合剂已充实瘤区，具体见图1。

对照组患者单纯行普通护肝治疗，研究组患者在对照组的基础上加用康艾注射液（长白山制药股份有限公司，国药准字 Z20026868，生产批号：01140908），将康艾注射液60 ml加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d，连续应用2周，停药1周后自第3周起再重复2周，5周后观察疗效并统计数据。

1.3观察指标及评价标准

比较两组患者的治疗效果、治疗前后临床主症变化、血清肝功能指标、肿瘤标志物指标及KPS评分。

1.3.1临床主症  治疗前后观察有无肝区疼痛、发热及黄疸等临床主症的变化，采用半定量积分法计算并量化两组治疗前1周内及治疗5周后的临床主症，根据疗效划分为有效（治疗后症状消失或好转）和无效（治疗后症状无明显改善），无效则视为发生。

1.3.2血清肝功能及肿瘤标志物指标  两组患者均于治疗前1周内和治疗5周后采集外周肘静脉血检测肝功能及肿瘤标志物，肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、总胆汁酸（total bile acid，TBA）及清蛋白（albumin，ALB），肿瘤标志物指标包括癌胚抗原（CEA）、糖抗原19-9（CA19-9）及甲胎蛋白（AFP）。常规进行的血常规、肾功能及细胞免疫指标未列入评定指标中。

1.3.3治疗效果  治疗效果标准参照WHO实体瘤客观疗效评定标准，肝内转移率和治疗效果评定标准由超声、CT及MR等影像学检查证实，具体如下。①完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上;②部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积缩小≥50%，维持4周以上;③好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%～<50%，无新病灶出现;④稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%或增大<25%，无新病灶出现;⑤病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大≥25%，或出现新病灶。治疗总有效=CR+PR。

1.3.4 KPS评分  比较两组患者治疗前后的KPS评分，依据患者能否正常活动、病情、生活自理程度，KPS将患者的健康状况视为总分100分，每10分为一个等级，得分越低表示健康状况越差。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后临床主症的比较

两组患者治疗前的肝区疼痛、发热及黄疸发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的肝区疼痛、发热及黄疸发生率均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.2两组患者治疗前后血清肝功能及肿瘤标志物指标的比较

两组患者治疗前的血清肝功能及肿瘤标志物指标水平比较，差異无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，研究组的肝功能指标均好转，差异有统计学意义（P<0.05）;与治疗前比较，对照组的肝功能指均标好转（除ALB外），差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的肿瘤标志物指标水平与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后的肿瘤标志物指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.3兩组患者治疗总有效率的比较

研究组患者的治疗总有效率（60.9%）高于对照组（52.2%），差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

2.4两组患者治疗前后KPS评分的比较

两组患者治疗前的KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;研究组与对照组患者治疗后的KPS评分分别与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗后的KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。

3讨论

结直肠癌肝转移患者的转移病灶不能根治切除时的首选治疗方案仍无定论。前瞻性研究结果显示，转移病灶不可切除之结直肠癌肝转移患者最合适的治疗方式是化疗，而无需切除原发病灶[6-7]。而回顾性研究的荟萃分析表明，转移灶不可切除之结直肠癌肝转移患者经切除原发病灶可延长患者的生存时间[8-9]。至于针对结直肠癌术后肝转移（含肝转移灶切除后复发）的化疗和靶向治疗，其结果也依然不尽相同。TACE加选择性原发病灶的介入治疗可提高结直肠癌肝转移患者转移及原发病灶的化疗药物浓度，并能直接杀伤肿瘤细胞，同时可以减少化疗导致的全身不良反应[10-11]。

结直肠癌肝转移对全身化疗敏感度相对低，但对TACE治疗效果相对显著，常应用于新辅助治疗及转化治疗[12-13]。中药作为化疗的辅助用药，在其较晚的病期中优势明显，但具体的作用机理仍在火热研究中。康艾注射液是经现代高科技提取工艺研制而成的中药复方抗癌注射液，其主要原料有传统中药人参、黄芪及氧化苦参碱，具有增强机体免疫功能、较强的抗癌活性、强有力的抗肝炎病毒及保护肝肾功能等广泛的药理作用[14-16]。从现代药理学角度出发，人参有促进血细胞生长，抑制肿瘤细胞生长，增加化疗药物敏感性的功效;黄芪能降低铂类药物的肝肾毒性，而不降低抗肿瘤活性;氧化苦参碱有抑制肿瘤细胞增殖和转移，促进肿瘤细胞凋亡并可诱导肿瘤细胞向正常细胞分化。由于康艾注射液有较低的细胞毒性作用，其联合化疗对中晚期肝癌有减轻化疗的毒副反应并能提高患者的生存质量，而是目前强力推崇于抗肿瘤研究的中药之一[17-18]。康艾注射液在临床应用中的注意事项和不足之处在于：①过敏体质的患者应慎重;②禁止和含有藜芦的制剂配伍使用;③输液浓度不宜过高，输液速度不宜过快;④密切观察用药副作用，特别是前30 min，一旦发现应立即停药或采用积极救治措施;⑤药物功效繁多，而无法专一或专用化，并出现临床用药混乱等不足。本研究结果显示，治疗后，研究组患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组患者的治疗总有效率（60.9%）高于对照组（52.2%），差异有统计学意义（P<0.05）。本研究还提示，两组肝功能指标在介入术后早期（介入术后1周内）均较介入术前显著升高，但以对照组升高更为明显。介入术后2周时，研究组肝功能指标恢复至介入术前水平，再巩固治疗2周后其指标基本恢复正常水平。康艾注射液作为一种抗肿瘤作用的新药，与TACE联合应用，可以起到结直肠癌肝转移患者的肝功能保护作用和/或提高TACE疗效。

综上所述，康艾注射液具有较好的肝功能保护作用，也可作为预防结直肠癌肝转移行TACE后肝损害的辅助用药;康艾注射液也能间接提高结直肠癌肝转移的整体治疗效果。

[参考文献]

[1]Margonis GA，Sasaki K，Kim Y，et al.Tumor biology rather than surgical technique dictates prognosis in colorectal cancer liver metastases[J].J Gastrointest Surg，2016，20（11）：1821-1829.

[2]中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组，中国抗癌协会大肠癌专业委员会.结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2013）[J].中国实用外科杂志，2013，33（8）：635-644.

[3]葛宝健，张健飞，蔡琳，等.结肠癌肝转移的腔隙学研究[J].医学与哲学，2015，36（10B）：75-77.

[4]Jones RP，Malik HZ，Fenwick SW，et al.PARAGON Ⅱ-A single arm multicentre phase Ⅱ study of neoadjuvant therapy using irinotecan bead in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer[J].Eur J Surg Oncol，2016， 42（12）：1866-1872.

[5]林建军，金昌男，曾金雄，等.康艾注射液联合射频消融治疗原发性肝癌临床观察[J].光明中医，2009，24（10）：1887-1889.

[6]Poultsides GA，Servais EL，Saltz LB，et al.Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage Ⅳ colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J].J Clin Oncol，2009，27（20）：3379-3384.

[7]Nozawa H，Ishihara S，Kawai K，et al.Conversion to resection in patients receiving systemic chemotherapy for unresectable and/or metastatic colorectal cancer-predictive factors and prognosis[J].Clin Colorectal Cancer，2018，17（1）：91-97.

[8]Stillwell AP，Buettner PG，Ho YH.Meta-analysis of survival of patients with stage Ⅳ colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone[J].World J Surg，2010，34（4）：797-807.

[9]Wei N，Zhang B，Wang Y，et al.Transarterial chemoembolization with raltitrexed-based or floxuridine-based chemotherapy for unresectable colorectal cancer liver metastasis[J].Clin Transl Oncol，2019，21：443-450.

[10]叶涛，王耀辉，夏景林，等.肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌肝转移的疗效和预后影响因素[J].中华肿瘤杂志，2012， 34（9）：706-709.

[11]陈文政，柳青峰，王燕庆.结直肠癌肝转移个体化综合性治疗的研究进展[J].大连医科大学学报，2016，38（1）：97-100，102.

[12]Jung SW，Kim DS，Yu YD，et al.Risk factors for cancer recurrence or death within 6 months after liver resection in patients withcolorectal cancer liver metastasis[J].Ann Surg Treat Res，2016，90（5）：257-264.

[13]孜那提·努尔太，成芳，孟涛.179例结直肠癌肝转移初始不可切除的转化治疗疗效及预后分析[J].临床肿瘤学杂志，2019，24（05）：418-422.

[14]劉希琴，周松.康艾注射液治疗肿瘤临床研究进展[J].医药导报，2009，28（5）：625-626.

[15]蒋益兰，李东方，曾柏荣，等.康艾注射液对老年晚期消化系统肿瘤患者的疗效和安全性[J].中国老年学杂志，2018，38（12）：2889-2892.

[16]Wan YM，Li YH，Xu ZY，et al.The Effect of transarterial chemoembolization in combination with Kang′ai Injection on patients with intermediate stage hepatocellular carcinoma：a prospective study[J].Integr Cancer Ther，2018，17（2）：477-485.

[17]Chen Y，Zhong MZ，Lu M.Randomized controlled clinical trial of kang′ai injection in gastrointestinal cancerchemotherapy patients[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2012，37（19）：2990-2992.

[18]肖敏，刘瑛，田武生，等.康艾注射液联合化疗对中晚期结直肠癌免疫功能及中医症候的影响[J].当代医学，2017， 23（7）：9-12.

（收稿日期：2019-07-31  本文编辑：任秀兰）