刘登(山东理工职业学院化工学院，山东 济宁 272067)

0 引言

泮托拉唑钠肠溶片为质子泵抑制剂类抗酸药，生物利用度高于同类拉唑类抗酸药如奥美拉唑和兰索拉唑。FDA 网站橙皮书[1]列出的参考列表样品商品名为PROTONIX，生产厂家Weyth pharmaceuticals。FDA 推荐的释放度方法为USP 药典方法。橙皮书药物制剂专利为美国专利5997903，从专利和参考列表样品说明书中可以得到相关的处方工艺信息，结合肠溶制剂的辅料应用经验，可能的处方组成如表1 所示，生产工艺为湿法制粒工艺。

表1 泮托拉唑钠肠溶片的处方组成

ICH 指导原则Q8 药物开发[2]中提到关键质量属性的概念，关键质量属性(CQA)指产品的物理、化学、生物学、或微生物学性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。风险评估是质量风险管理[3](见ICH Q9)中一个重要的以科学为依据的过程，有助于确定哪些工艺参数对产品的CQA 有影响，在实际生产中，泮托拉唑肠溶片产品质量的主要风险为产品片芯变色的外观问题和释放度下降。外观主要是原料降解变色造成，碳酸钠在处方组成中的作用为建立碱性环境，是主要的抑制原料降解的因素，需要在处方工艺研究中重点试验碳酸钠的比例，交联聚维酮属于崩解剂，交联聚维酮在处方中的比例可影响崩解时间，并最终影响释放度，需要在处方工艺研究中重点进行试验，最终获得性质稳定的制备工艺。

1 主要材料与设备

泮托拉唑钠(武汉大华伟业医药化工有限公司，批号：08050112)，流化床制粒包衣机(LBL-30 重庆科旭制药机械设备制造有限公司)湿法混合制粒机(HLSG50E 中国航空工业集团公司北京航空制造工程研究所)，高效包衣机(BG-10D 中国航空工业集团公司北京航空制造工程研究所)，Dlogan UDT-812自动溶出仪，Agilent1290 高效液相色谱。

2 方法与结果

泮托拉唑钠肠溶片处方开发研究中使用的设备和固定的工艺参数如表2 所示。

表2 试验中使用的设备和固定的工艺参数

2.1 碳酸钠在处方中的比例的试验

各处方具体参数见表3。

表3 碳酸钠在处方中的比例

工艺参数见表2。取半成品颗粒于60℃，90%湿度条件下，敞口放置，每天观察颗粒外观。根据usp40 泮托拉唑钠肠溶片各论[4]检测有关物质。具体数据如表4 所示。

实验结果表明碳酸钠的量偏低时主成分容易降解变色，偏高时则容易吸潮，碳酸钠与主成分的比例在20%～25%为最佳范围，最终处方采用碳酸钠与主成分比例为22.5%为最佳处方。

2.2 交联聚维酮在处方中的比例的试验

交联聚维酮在处方中的比例如表5 所示。

表4 半成品随时间的变化

表5 交联聚维酮在处方中的比例

工艺参数见表2。根据USP40 泮托拉唑钠肠溶片各论项下释放度方法检测成品片剂释放度。记录片剂崩解时间，具体数据见表6 所示。

表6 片剂崩解时间

实验结果表明交联聚维酮在片芯中的比例在3%～5%时都可以符合释放度的要求，最终处方采用交联聚维酮在片芯中的比例为4%为最佳处方。

3 结语

药品研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量水平的产品的生产工艺，产品的质量无法通过检验赋予，而是通过设计赋予的，本论文的特点在于依据风险评估的原理科学的进行处方工艺研究，并最终确定了一系列工艺参数，但是目前进行的试验仍然只是初始的试验阶段，随着留样考察的进行和小试到中试的放大还会对以上的工艺参数进行进一步优化。