王 颖，于 倩，朱 昆

吉林大学白求恩第三医院，吉林长春 130033

2019年底，以湖北省武汉市为中心，我国30多个省(自治区、直辖市)相继报告了数以万计2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的疑似及确诊病例。该病传染性强，个别患者潜伏期长且存在无症状感染者，多数症状较轻。目前，COVID-19的治疗以卧床休息、支持治疗以及抗病毒治疗、抗菌治疗和中医药治疗为主，尚无针对性治疗药物[1]。重症患者，尤其是合并慢性基础性疾病患者，预后较差，极大地增加了临床治疗难度[2]。本文总结了我院成功救治出院的1例重症COVID-19合并高血压患者治疗用药，为临床治疗类似病例提供参考。

1 病例资料

患者男性，62岁，2020年1月10日-1月13日在武汉逗留，1月22日出现发热，体温38.0℃，伴白痰，无痰中带血、无呼吸困难。经当地医院行两次咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为新型冠状病毒肺炎，为求进一步诊治，1月28日转入我院。既往病史：慢性支气管炎3年，高血压病史2年余，血压最高达180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，间断口服降压药。无糖尿病、冠心病病史及染病史。

入院查体：体温36.5℃，脉搏76/min，呼吸28次/min，血压149/84 mmHg，指尖血氧饱和度86%(鼻导管吸氧下，氧流量4 L/min)。肺部视诊见胸廓及肋间隙正常，呼吸运动正常，触诊双肺下野触觉语颤减弱，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感，叩诊双肺呈清音。腹部触诊、神经系统查体未见阳性体征。

辅助检查：胸部CT平扫(1月22日)见右肺中叶片状磨玻璃样影，密度均匀，边缘模糊；胸部CT平扫(1月24日)见右肺中、上叶及双肺下叶片状磨玻璃样影，密度均匀，边缘模糊；胸部CT平扫(1月27日)见双肺肺中、上叶、及双肺下叶片状磨玻璃样影，密度均匀，边缘模糊。结合该患者流行病学史、胸部影像学表现及新型冠状病毒核酸检测呈阳性(2次)，新型冠状病毒肺炎诊断明确，依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》分型标准为重型(诊断依据：指尖血氧饱和度＜93%)；慢性支气管炎；高血压病3级(很高危)。治疗方案包括抗病毒、抗炎、抗细菌治疗、呼吸支持(无创呼吸机正压辅助通气)及降压对症等治疗，具体用药见表1。

2月19日，患者体温36.5℃，血氧饱和度95%(脱氧)，心率80/min，呼吸17次/min，血压121/75 mmHg，余查体未见阳性体征，2次复查新型冠状病毒核酸检测阴性，治愈出院。

2 讨论

2.1 抗病毒药物治疗评价 患者1月28日转入我院，依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(以下简称《诊疗方案》)分型标准为重型(指尖血氧饱和度＜93%)。入院后予以口服洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔联合重组人干扰素α2b注射液雾化吸入的联合抗病毒方案，治疗疗程为10 d。COVID-19与引起严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS-CoV)的冠状病毒基因序列有相似性。单用或联用洛匹那韦/利托那韦、重组人干扰素α2b注射液雾化方案均曾用于SARS和MERS感染[3-7]。体外实验显示阿比多尔对新型冠状病毒有抑制作用。因此，以往针对冠状病毒的治疗经验对当前COVID-19的治疗有一定参考价值[8]。患者救治期间，国内外对于COVID-19治疗研究较为有限，抗病毒药物选择主要参考《诊疗方案(试行第一版)》，其药物选择以及用药疗程符合当时最新临床诊疗方案。虽然诊疗方案快速更新，但对于3种抗病毒药物联合使用仍存在一定不确定性，如《诊疗方案(试行第六版)》推荐的联合用药方案仅为利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，并明确指出“不建议同时应用3种及以上抗病毒药物”。对于后续治疗，临床可结合患者具体病情，依据最新诊疗方案拟定抗病毒药物治疗方案。

表1 主要治疗药物

2.2 糖皮质激素治疗评价 依据《诊疗方案(试行第六版)》，对于疾病进行性恶化机体炎症反应过度激活状态的患者，可在短期内(3 ～ 5 d)酌情使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1 ～2 mg/(kg·d)。入院第2天，患者病情进行性恶化，肺部感染重合并呼吸功能不全，当天给予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针，80 mg，2次/d，静脉滴注。随后2 d给予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针，40 mg，2次/d，静脉滴注。为避免大剂量糖皮质激素对清除病毒的延缓作用，给予血必净注射液治疗，符合诊疗方案要求。

2.3 抗菌药物治疗评价 患者入院时，CT示双肺肺中、上叶、及下叶片状磨玻璃样影，密度均匀，边缘模糊；中性粒细胞百分比略增高；降钙素原正常；考虑病毒感染以及合并使用糖皮质激素可能导致免疫功能抑制继发细菌感染，完善细菌学检测同时，经验性给予头孢哌酮/舒巴坦治疗，预防细菌感染导致肺部炎症加重及通气功能障碍。虽然后期新版诊疗方案中不建议使用抗菌药物，但疑似出现继发细菌感染时应予以广谱抗菌药物经验治疗以降低感染风险。诊疗方案建议，经验性抗菌药物的选择应参考地区、医院细菌耐药情况。我院COVID-19疗区主要致病菌耐药率较低、患者近1个月未使用广谱抗菌药物，因此该患者多重耐药菌感染风险较低，经验性抗菌药物选择参照《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》和《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》可使用呼吸喹诺酮类、含酶抑制剂类、三代头孢菌素等广谱抗菌药物。该患者抗菌药物选择头孢哌酮/舒巴坦，疗程为12 d，符合诊疗方案和相关指南。

2.4 慢性基础性疾病治疗 1)高血压：血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是ACE的同源物，在包括高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演重要角色。研究发现[9]，ACE2是SARS-CoV和COVID-1感染的重要靶点。目前对于ACEI类药物能否致使ACE2的表达上升仍缺少临床数据，对高血压患者是否需要停用ACEI类药物也存在较大争议。患者目前高血压(3级)，既往应用苯磺酸氨氯地平联合替米沙坦降压治疗，为积极控制病情，在严密监测血压情况下停用替米沙坦，符合当前治疗需求，较为合理。2)慢性支气管炎：乙酰半胱氨酸可以分解痰液，加强肺部廓清能力；孟鲁司特调节气道反应性，改善通气功能；氨溴索促进痰液排出，降低因痰液无法排出所致细菌感染。治疗方案较为合理。

2.5 其他治疗 患者应用糖皮质激素期间，存在乏氧和感染应激，具有应激性溃疡风险，口服质子泵抑制剂；根据NRS2002评分，针对患者营养状况差、低蛋白状况，给予营养支持治疗，较为合理。

2.6 用药监护 洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、重组人干扰素α2b注射液雾化吸入用于新型冠状病毒肺炎均为超说明书用药。在救治工作中药师密切监护患者病情转归和不良反应，为临床医生提供用药相关信息。洛匹那韦/利托那韦和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，临床应用此类药物需要格外注意，尤其是心血管疾病、肿瘤、失眠患者。研究指出，洛匹那韦禁止同镇静催眠药(咪达唑仑、三唑仑)、HMG-CoA还原酶抑制剂(阿托伐他汀、辛伐他汀)联合使用[10]；二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压药、抗心律失常药物(胺碘酮)、抗凝药(利伐沙班、华法林)、抗肿瘤药等应谨慎使用。洛匹那韦/利托那韦血浆蛋白结合率高达89.2% ～ 91.6%，对于低蛋白血症患者予积极改善营养、纠正血浆白蛋白水平。除此之外，洛匹那韦/利托那韦及重组人干扰素均存在不同程度肝损害作用，治疗期间，应严密监测COVID-19患者的肝功能情况[11]。

重组人干扰素为基因重组蛋白，分子量(2 ～16)×104，雾化给药后经肺部吸收量较低。研究显示，与皮下注射相比，α-干扰素注射剂雾化给药相对生物利用度不到1%[12]。相对于全身用药，重组人干扰素雾化吸入相关不良反应报道较少，偶见一过性低度发热。药师建议密切监测雾化给药对患者口、鼻、咽、胃肠道的刺激性，导致恶心、呕吐、口腔炎等情况。

研究显示，应激和焦虑等导致儿茶酚胺升高，以及ACE2途径因素，均可导致血压升高；而COVID-19重症患者存在消耗及摄入不足，电解质紊乱状况可能导致血压下降[13]。所以，高血压病情较为复杂，建议严密监测患者血压水平，查找血压波动诱因，及时调整降压方案。

综上所述，在治疗过程中，临床应密切关注患者具体病情，遵循诊疗方案制订用药计划，积极应对潜在治疗风险。鉴于新型冠状病毒为全新病毒，对于合并慢性基础性疾病患者，临床药物治疗更为复杂，仍为探索阶段，还有待更进一步的深入研究。