张田勘

治疗贫血和肿瘤

概括地讲，三位科学家发现了低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具体为HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧气含量影响，在高氧状态下，HIF-1被修饰，从而降解;在低氧状态下，HIF-1不被修饰，不会降解。

HIF-1如同一个开关，它的降解与不降解有不同的结果。在低氧条件下不降解的HIF-1能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达（基因表达是指基因指导下的蛋白质合成过程），典型的就是促红细胞生成素（EPO）基因表达，使得促红素生成增加，从而诱导血管内皮细胞生成因子（VEGF）增加，再促进血管生成和红细胞生成。

正是在这个机理上，本次发现有很多实用价值和潜在的意义。例如治疗疾病，目前在治疗贫血和肿瘤方面已经获得重大进展并进入实用阶段。

贫血是一种既普通又严重的疾病，是指人体外周红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见疾病，通常以血红蛋白（Hb）的浓度来判断。中国的标准是，在海平面地区，成年男性Hb<120g/L、成年女性（非妊娠）Hb<110g/L、孕妇Hb<100g/L就属于贫血。

贫血当然有多种原因和类型，但是，无论哪一种类型，都可以利用低氧诱导因子来增加促红细胞生成素并产生较多的红细胞来纠正贫血或改善贫血状况。

在供氧量不足的情况下，低氧诱导因子可以诱导促红细胞生成素进而促进骨髓造血系统增加红细胞的分化和生成。促红细胞生成素则可以通过生物工程获得，并制成药物来治疗贫血。

口服药物罗沙司他（Roxadustat，代号FG-4592）胶囊是美国一家制药公司珐博进公司（FibroGen）研发的药物，已经在中国上市，也是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类治疗肾性贫血的药物。这个药物就是利用低氧诱导因子的功能，促进了红细胞生成素的生成。

罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，尤其是提高HIF的水平以诱导机体产生促红细胞生成素，进而产生较多的红细胞，达到纠正贫血的目的。当然，这个药物主要是治疗慢性肾脏病引起的贫血。

然而，基于低氧诱导因子研发的治疗贫血的药物并非只是对原发性和其他类型的贫血有作用，而是可以与癌症治疗联系起来，让癌症患者获益。因为，癌症患者都会接受化疗，但是很多化疗药物会抑制骨髓红细胞的生成。临床观察发现，30%-90%接受骨髓抑制化疗的患者会出现贫血，称为化疗诱导性贫血（CIA）。

可以说，CIA是癌症治疗的一种严重但又是无声的副作用，由于有隐匿性，癌症患者在接受化疗后最容易出现疲劳，这是贫血的表现形式之一，而且时间一长，还会使患者出现认知功能障碍、呼吸困难和抑郁。这些症状都会导致生活质量下降，因此一些患者选择停止或延迟化疗，从而延误癌症的治疗。

如果罗沙司他和未来的其他基于HIF的药物能够防治化疗诱导性贫血，就可让癌症患者更为舒适地接受化疗治疗。而且，随着未来对低氧诱导因子机制的深入认识，将会研发出更多的治疗多种类型贫血的药物。

另一方面，通过低氧诱导因子的作用，可以研制很多治疗肿瘤的药物，而且在这一领域已经有了更多的成果和实用药物。

抑制癌细胞生长

疯狂生长的肿瘤就是癌症，失去控制的肿瘤细胞会形成细胞团，细胞团的内部是缺氧的，不过，低氧诱导因子可以启动应对缺氧的环境，也就是诱导血管内皮细胞生成因子（VEGF）增加，再促进血管生成。生成的毛细血管能进入肿瘤内部，也就给癌细胞提供了养料，使得癌症能发展和恶化，甚至迅速夺去病人的生命。因此，如果能够阻断HIF的功能，不让新生的毛细血管生成和进入肿瘤细胞团，后者就会因为缺少营养而饿死和坏死。

根据这个机理，现在主要是针对血管内皮细胞生成因子（VEGF）和血管内皮细胞生长因子受体（VEGF-VEGFRs）来研制药物，而且已经有很多药物上市，主要有两类药物。一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。

单克隆抗体药物有贝伐珠单抗（Bevacizumab），这是较早的药物，于2004年2月26日获得美国食品与药物管理局批准，2005年1月12日获得欧洲药品管理局批准， 2010年2月26日获得中国食品药品管理局批准上市（国内名为安维汀）。

贝伐珠單抗是一种人源化的人免疫球蛋白G1（IgG1）型单克隆抗体，能够抑制肿瘤血管生成。临床治疗表明，这种药物可以治疗转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。

雷莫卢单抗（Ramucirumab）也是一种人源IgG1单克隆抗体，2014年4月21日获得美国食品药品管理局批准，2014年12月19日获得欧洲药品管理局批准。雷莫卢单抗可以阻止血管内皮细胞的增殖和迁移，也就能抑制新血管的形成和供给癌细胞养料，以治疗癌症。这个药物适用于治疗晚期胃癌或胃食管接合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和结直肠癌等。

当然，针对VEGFRs和VEGF的药物并非对所有癌症都有效，因为还有一些生长因子也能促进血管的生成，当VEGF被抑制的时候，其他几个生长因子的数量会增加。因此，针对VEGFRs和VEGF的药物研发还有很大的空间。从理论上看，如果以HIF为靶点，HIF调控下游的所有生长因子都会被抑制。因此HIF的应用范围更广，研发的药物会更多，疗效会更好。不过，这需要未来的研究验证。

另一方面，今天研究人员发现低氧诱导因子有多种类型，人体中共有3种HIF-α，分别为HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，两种HIF-β，分别为HIF-1β和HIF-2β，它们采用不同组合可形成多种异源二聚体，从而使低氧应答机制更加丰富多样化。

因此，针对不同的低氧诱导因子，还可以研发出更多的抗癌和治疗贫血的药物。同时，对低氧诱导因子的认知进一步深入后，还会获得对生命机理更深的认识，以及研发出更多的药物，如眼科和精神药物，以治疗多种疾病，促进并保障人的健康。