4-碘-3-吡啶胺的合成

2020-05-09魏颖琳张群正

杭州化工 2020年1期

刘亮，张乐，魏颖琳，沙军，张群正

（西安石油大学化学化工学院，陕西西安 710065）

4-碘-3-吡啶胺是一种很重要的吡啶衍生物类有机合成中间体。其作为一种重要的药物合成中间体，可参与合成色氨酸IDO抑制剂[1]8569[2]，该产品通过抑制IDO活性，从而抑制艾滋病毒和阿尔茨海默病相关的痴呆和消瘦症状。同时，该化合物可作为合成高效糖皮质激素激动剂的中间体[3]，其具有转抑制疗效选择性，以往被作为治疗包括哮喘和类风湿关节炎在内的一系列疾病的抗炎药物。

对于4-碘-3-吡啶胺以往的合成主要有以2-氨基-吡啶为主要原料，经过邻位锂化、取代和水解的路线[1]8570和以甲基吡啶为原料，经锂化、碘代的合成路线[4]。前者的合成路线有4步，过程较为复杂，并且产率有待提高。后者在合成2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（Ⅲ）时分为2步，不利于工业化生产。

本实验将以往的4步合成路线简化为3步完成，同时将第1步3-氨基吡啶与特戊酰氯的摩尔比适当减少，在不减少收率的情况下节约了试剂，减少了实验对环境的污染。在以正丁基锂为原料通过锂化后加碘合成得到产品（Ⅲ）时，我们发现适当减少碘的添加量收率有所提高，同时简化了合成路线[5]。最后1步将稀硫酸的质量分数由24%替换为35%，在加快反应速率的同时，发现回收产品时产物收率有所提高。每一步所得的产物均经过核磁共振氢谱（1H NMR）和气质联用（GC-MS）表征。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：3-氨基吡啶，AR，上海麦克林生化科技有限公司；N-乙基二异丙胺（DIPEA），AR，上海阿拉丁试剂有限公司；特戊酰氯，AR，上海麦克林生化科技有限公司；正丁基锂，AR，上海迈瑞尔化学技术有限公司；稀硫酸，质量分数35%，AR，上海麦克林生化科技有限公司；碳酸氢钠，AR，天津市科密欧化学试剂有限公司；碘，AR，上海阿拉丁试剂有限公司；四甲基乙二胺（TMEDA），AR，上海阿拉丁试剂有限公司；乙酸乙酯，AR，上海阿拉丁试剂有限公司；二氯甲烷（DCM），AR，上海阿拉丁试剂有限公司；四氢呋喃（THF），AR，上海麦克林生化科技有限公司；硫代硫酸钠，AR，上海阿拉丁试剂有限公司；硅胶，AR，天津市科密欧化学试剂有限公司；氯仿，AR，上海阿拉丁试剂有限公司。

仪器：Bruker Advance 400 MHz型核磁共振仪，布鲁克（北京）科技有限公司；LC-2900型高效液相色谱柱，上海天普分析仪器有限公司；85-2型恒温磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限公司；GC-MS 6800多功能气相色谱质谱联用仪，江苏天瑞仪器股份有限公司。

1.2 实验步骤

4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成路线见图1。

1.2.12 ，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺（Ⅱ）的合成

图1 4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成路线

在温度0℃下通过加料漏斗向含有3-氨基吡啶（Ⅰ）（25 g，266 mmol）和DIPEA（139 mL，797 mmol）的DCM溶液中小心地加入特戊酰氯（34.4 mL，279 mmol）。将反应混合物在温度0℃下搅拌30 min，然后真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯（600 mL），依次用水、量浓度0.5 mol/L碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱氯仿/甲醇体积比=96/4→92/8→88/12）纯化，得到棕色固体（Ⅱ）（45 g，质量分数 96%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：1.32（9H，s），7.31（1H，dd，J=5.5，3.4 Hz），7.53（1H，s），8.15～8.22（1H，m），8.29（1H，d，J=3.4 Hz），8.61（1H，d，J=1.6 Hz）；MS：m/z=177[M-H]；GC ＞98%（纯度）。

1.2.22 ，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（Ⅲ）的合成

将正丁基锂缓慢加至2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺（5 g，28 mmol）在 THF（170 mL）和 TMEDA（7.1 g，70 mmol）混合物的冷（温度为-75℃）悬浮液中。所得溶液在温度为-75℃反应15 min，然后在温度为-10℃下搅拌2 min。直至缓慢出现白色沉淀，将混合物冷却至温度-75℃，在30 min内向其中加入碘（5.3 g，42 mmol）的THF（56 mL）溶液。在温度为-75 ℃下继续搅拌2 h，检测2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺是否反应完全。直至反应完全，然后在温度为0℃下水解。使用饱和硫代硫酸钠溶液破坏过量的碘。倾析，用DCM萃取，Na2SO4干燥并除去溶剂，得到粗油。再用色谱法纯化油状物，得到褐色固体状的产品（Ⅲ）（2.6 g，质量分数 81%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.35（1H，s），7.97（1H，d，J=2.2 Hz），7.78（1H，d，J=1.5 Hz），7.66（1H，s），1.40（9H，s）；MS：m/z=305[MH]+；GC=82%。

1.2.3 4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成

将2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（20 g，66 mmol）和稀硫酸（质量分数35%，511 mL）在加热条件下回流12 h。然后将混合物冷却，用固体碳酸氢钠碱化至pH=8，并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。用色谱法纯化油状物，得到褐色固体状的（Ⅳ）（13.7 g，质量分数 95%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.01（1H，s），7.60（2H，m），4.16（2H，s）；MS：m/z=220[M]+；GC ＞97%。

1.3 分析检测

1.3.1 核磁共振氢谱（1H NMR）分析

以CDCl3为氘代溶液、TMS为内标，将提纯后的产物使用核磁共振仪在400 MHz下，使电磁脉冲激发氢原子核，原子核受激发产生的跃迁能量被检测器捕捉，再经傅里叶转换，变成可视的谱图，最后通过化学位移、耦合常数及积分曲线分析判断是否为所要得到的物质。

1.3.2 气相色谱（GC）条件

色谱柱：SP2250 OV-17-MS柱（50 m×0.25 mm×0.2 μm）；载气：氦气；流速：1.0 mL/min；进样口温度：250℃；程序升温：50℃保持1 min，以20℃/min升至200℃，保持1 min，以5℃/min升至250℃，保持5 min；溶剂延迟：3.5 min；分流比：1∶80；进样量：0.2～0.3 μL。

1.3.3 质谱（MS）条件

电离源EI；电子能量80 eV；接口温度：260℃；离子源温度：220℃；碰撞气：氩气。