(天津药物研究院药业有限责任公司，天津300301)

格列喹酮作为第二代口服磺酰脲类降糖药，已在国内上市多年。目前国内已有十四家制药企业生产不同剂型的产品，主要以片剂、胶囊为主。其原料药有三家国内企业生产，另有一家原料药进口企业勃林格殷格翰制药公司，该公司也为格列喹酮原研企业。格列喹酮在海外上市情况主要由安斯泰来（希腊）公司生产，德国上市的格列喹酮片，该剂型同时作为国内格列喹酮的参比制剂。

该产品目前市场需求旺盛，潜力巨大，但工艺步骤长，常规合成工艺为2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸进行合环、二甲基化、N-甲基化、缩合后再进行酰胺得到格列喹酮[1]，生产周期长，制约生产能力，且部分合成路线合成条件较剧烈。另外一种合成方法为将2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸以及对氨乙基苯磺酰胺在200℃的条件下进行熔融反应[2]，制得本文目标产物，反应条件剧烈且不适宜进行工业化生产。

本文以2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸为起始物料，通过与二氯亚砜反应活化羧基基团，借助活化后的酰氯[3]，继续与氨基作用生成“酰亚胺”结构，得到具有格列喹酮主要片段的目标中间体。未来只需继续进行甲基化、环己基异氰酸酯缩合即可得到格列喹酮[2]。该方法步骤简单，合成条件温和，通过酰氯化降低反应活化能，为工业化生产奠定了基础。

1 实验

1.1 化学反应方程式(见图1)

图1 （I）的合成路线

1.2 合成反应描述

步骤一：向500mL三口瓶中依次加入50.00g 2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸和58.88g二氯亚砜，开启搅拌，开启加热，升温至回流温度79±1℃，继续回流反应2h；回流2h后，稍微降温至不再回流，装上蒸馏装置，升温加热蒸出剩余二氯亚砜，30min后，拆下蒸馏装置，改为减压蒸馏蒸净三口瓶中剩余微量二氯亚砜，直至冷凝器上出现少量白色絮状固体为止，停止加热，待温度降至室温，向反应瓶中加入200.0mL二氯甲烷溶液，充分搅拌至固体溶解，得到中间体(II)的二氯甲烷溶液。

步骤二：向步骤一得到的中间体（II）二氯甲烷溶液中加入42.86g对氨乙基苯磺酰胺，将体系置于冰浴中搅拌降温至0～5℃，持续搅拌，缓慢滴加49.50mL三乙胺溶液，滴加期间保证体系保持反应温度在0～5℃，滴加完毕后，撤去冰浴，体系逐渐恢复至室温，继续搅拌反应1h。过滤，滤饼用少量（约20mL）二氯甲烷淋洗，抽干后装入搪瓷盘中放入烤箱，于65±5℃下干燥即可得到淡黄色产物76.27g，收率为85.6%；对淡黄色反应产物进行熔点测试，得m.p.200℃。另对淡黄色产物进行了核磁共振氢谱分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.73(d,2H,Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),7.41(d,2H,Ar-H),7.30(m,3H,Ar-H,SO2NH2),7.28(d,1H,Ar-H),4.09-4.00(m,4H,CH2CH2Ar,CH2),3.83(s,3H,OCH3),2.86(t,2H,CH2CH2Ar)[4]。

2 结束语

本合成路线通过酰氯化活化羧基基团，进一步与氨基化合物（对氨乙基苯磺酰胺）进行反应，合成目标产物，合成过程反应条件全部为室温或者回流，其中二氯亚砜回流温度为78～80℃，温度均未超过100℃；避免了文献中使用200℃下熔融反应[2]以及二甲苯140℃回流脱水的剧烈的反应条件[5]，使该合成路线更易于工业化生产。