梁荣斌，吴康瑞，邵 毅

在各种眼科疾病，如青光眼、黄斑变性等疾病的发生发展中，细胞氧化应激的发生非常常见，氧化应激可以使细胞受损而凋亡。Sirtuins家族(Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶)作为一类多种细胞的调控因子，在人体各种器官中广泛表达。Sirtuins的同源基因(SIRT1)在眼部也广泛表达，其表达与激活可以起到抗氧化应激的作用，防止细胞衰老及损伤，进而防止疾病的进展。本文就Sirtuins家族在青光眼、年龄相关性黄斑变性、视神经炎、年龄相关性白内障中的作用机制与表达进行论述。

0 引言

Sirtuins是一种应激反应蛋白，被认为是多种细胞过程的调控因子，人类有7种Sirtuins的同源基因(SIRT1～SIRT7)。其中SIRT1作为Sirtuins家族中的一种，是哺乳动物中最具特征性的蛋白。而SIRT2主要存在于细胞质中，SIRT3、4、5主要存在于线粒体，SIRT6和SIRT7分别主要存在于细胞核和核仁中，其中SIRT1、2、6和7可能在炎症反应的调节中发挥重要作用，这些同源基因都在人体的不同部位发挥着不同的作用，Sirtuins的化学机制为蛋白质的去乙酰化，通过传递信号和调节代谢在生物体中发挥作用[1]。SIRT1通过去乙酰化和抑制P53以及转录因子FOXO介导的凋亡来保持神经元的活性，同时SIRT1通过调节NAD+的活性来保护神经元，SIRT1在人体健康、细胞衰老、视神经炎和神经退行性变中起到保护神经的作用[2]。SIRT3通过与线粒体中的UCP4、去乙酰化酶p53等蛋白相互作用，增加神经元线粒体的耗氧量，来保护神经元和延长神经元寿命[3]。

1 Sirtuins在眼中的表达

SIRT1在角膜、虹膜、睫状体、晶状体、视网膜等组织细胞的细胞核和细胞质中广泛存在，SIRT1可以控制多种转录因子和辅因子的活性，影响下游基因的表达，最终减轻氧化应激和相关的损伤[4]，SIRT1是白藜芦醇的作用靶点之一，白藜芦醇是一种SIRT1激活剂，已被证实可以延缓各种细胞及器官衰老。在Hongdou等[5]研究中，SIRT2～7在成人视网膜中的表达相对较低，而在老年人的视网膜和急性缺血再灌注损伤的视网膜中SIRT1的表达明显降低。分析小鼠、大鼠和人的视网膜神经元的Sirtuins表达情况发现，增加SIRT1的表达和活性可能有助于治疗视网膜神经疾病。也有研究发现，SIRT1对白内障的发展有抑制作用[6]。研究发现，SIRT3和SIRT5主要存在于小鼠晶状体上皮细胞的线粒体中[7]。也有研究表明，SIRT3和SIRT5可能参与调节糖尿病视网膜病变中的神经元功能障碍[8]。SIRT3只有在视网膜内核层表达而在视网膜外核层不表达Sirtuin蛋白,SIRT3在维持视网膜的稳态中发挥着重要作用，SIRT4、5、6在视网膜色素上皮层表达，SIRT6仅在黄斑内高度表达，SIRT4和SIRT7在黄斑和周围视网膜均高度表达[9]。

2 Sirtuins在眼科疾病中的作用

2.1 Sirtuins在青光眼中的作用 青光眼视神经病变主要是由于高眼压对视网膜造成的压迫，以及慢性缺血、氧化应激等因素有关。在缺血状态下导致视网膜神经节细胞缺氧，进而导致细胞凋亡，致使青光眼患者视网膜受到不可逆的损伤。在Balaiya等[10]研究中，当SIRT1被抑制时，细胞存活率进一步下降，表明了SIRT1的活性对维持视网膜神经节细胞的功能与活性有着重要作用。同时在缺氧状态下，视网膜会出现病理性的血管增生，而研究表明SIRT1能够促进缺血区的神经元血供的重建，调节血管生成因子的表达，从而控制血管的再生[11]。在最新的研究中发现，SIRT6可以通过抑制Bach1蛋白来促进Nrf2/ARE信号的激活，保护视网膜神经节细胞免受氧化应激诱导的损伤，从而抑制青光眼的发展[12]。有文献[13]报道，青光眼的一个标志性表现为视网膜神经节细胞的轴突变性，这种轴突变性可以表现为一种自噬效应，线粒体作为自噬体的一部分，在青光眼视神经病变中起着重要的作用，线粒体损伤可以引起氧化应激的出现，SIRT1发挥抗氧化应激的作用从而调节自噬机制达到保护轴突退化的作用。

2.2 Sirtuins在年龄相关性黄斑变性中的作用 年龄相关性黄斑变性(ARMD)是导致老年人失明的重要原因，年龄越大发病率越高，ARMD分为干性ARMD和湿性(渗出性)两种。干性ARMD又称萎缩性或非新生血管性ARMD，特点为进行性RPE萎缩，导致感光细胞变性；湿性ARMD又称渗出性或新生血管性ARMD，湿性ARMD的特征是缺氧导致的脉络膜血管内皮细胞增生，新生血管长入RPE层下，渗出、出血及瘢痕形成等改变[14]。而SIRT1通过促进视网膜血管内皮细胞的迁移，参与视网膜血管生成的生理和病理过程[15]。研究发现，利用SIRT1的激活剂白藜芦醇治疗可以抑制由于缺氧导致的脉络膜血管内皮细胞增生，从而表明SIRT1可以抑制湿性ARMD的发展[16]。在ARMD中主要表现有视网膜色素上皮的变性，而造成这种变性的主要是氧化应激和炎症，氧化应激和炎症在这种变性中既有生理作用，也有病理作用[17]。在年龄相关性疾病中(如ARMD)，细胞内线粒体损伤造成氧化应激的出现，SIRT1可以通过FOXO通路刺激抗氧化剂的表达，同时SIRT1还可以抑制炎症反应[18]，在这种情况下SIRT1在抑制ARMD发展的过程中起着积极作用。

2.3 Sirtuins在神经炎中的作用 视神经炎泛指视神经的炎性脱髓鞘、感染、非特异性炎症等疾病，可伴有多发性硬化症[19]。急性视神经炎时，轴索损伤与视觉功能障碍和脱髓鞘有关，一般在发病前3mo视神经纤维层有明显的变薄[20]。在视神经炎时，视网膜神经节细胞大量丢失，进而造成视神经炎的继发性损伤。在Shindler等[21]对小鼠的研究中，利用SIRT1的直接和间接激活剂SRT647和SRT501对小鼠进行实验发现，在用SRT501治疗患有视神经炎的小鼠后小鼠的视网膜神经节细胞数量没有减少，这表明SRT501有保护视网膜神经节细胞的作用，而且作用时间持久。该实验还表明SRT501可以通过调节轴突转运维持完整的神经节细胞的轴突。这也说明SIRT1激活对视神经炎期间的视网膜神经节细胞具有保护作用。同时在Khan等[22]研究中，利用SIRT1的激活剂可以降低细胞的氧化应激，调节视网膜神经元线粒体的功能，从而防止神经节的丢失，这对视神经炎期间的神经元起到了很好的保护作用。

2.4 Sirtuins在年龄相关性白内障中的作用 年龄相关性白内障是最为常见的白内障类型，指与年龄相关的晶状体退行性病变及混浊。研究发现，在年龄相关性白内障患者晶状体上皮细胞中P53比正常晶状体上皮细胞中的P53表达更强[23]，而SIRT1主要通过组蛋白脱乙酰基作用调节P53、转录因子FOXOs等转录因子的活性，在保护晶状体上皮细胞，防止细胞衰老中发挥重要作用[24]。而在年龄相关性白内障中,下游的P35被抑制,FOXO通路被激活[25],转录因子FOXO能够调节细胞增殖和凋亡，从而延缓细胞的凋亡。这表明SIRT1可能对年龄相关性白内障形成具有抑制作用[26]。在氧化应激下，miR-23b-3p通过抑制晶状体上皮细胞的SIRT1来调节凋亡和自噬[27]。此外SIRT1能够调节晶状体上皮细胞抗氧化应激的能力，这表明SIRT1对预防年龄相关性白内障的发生和细胞老化起着重要作用[28]。

3 总结与展望

综上所述，SIRT1作为Sirtuins家族中的一种，其在眼部的作用非常显著，SIRT1对视网膜神经节细胞有非常好的保护作用，可以防止细胞的衰老和凋亡，而利用SIRT1的激活剂治疗视网膜神经节细胞损害的疾病时效果也是非常显著。但是由于目前对Sirtuins在眼部结构中的表达的定位以及机制还不是完全清楚，所以在以后的研究中，我们还需要进一步深入的对其机制进行探究，以便在将来可以利用SIRT1的衍生品对眼部疾病进行治疗。