龙血竭化学成分及药理作用研究进展

2020-05-06林忆龙文亦磊邓堉琳奉建芳梁健钦

中国民族民间医药 2020年6期

林忆龙文亦磊黄洪黎芳邓堉琳奉建芳，5 梁健钦，5

1.广西中医药大学，广西南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁 530023；3.广西卫生职业技术学院，广西南宁 530023；4.广西壮族自治区妇幼保健院，广西南宁 530002；5.广西中医药大学广西优势中成药与民族药开发工程技术研究中心，广西南宁 530200

龙血竭为百合科植物剑叶龙血树(Dracaenacochinchinensis(Lour.) S.C. Chen)的含脂木材经提取得到的树脂，主产于我国广西、海南、云南等地，具有活血化瘀之“圣药”的美誉，同时还有去腐生肌、止血等功效，临床上常用于敛疮生肌、外伤止血和静脉炎等。研究表明，龙血竭化学成分以及药理作用与进口血竭接近，其主要成分为黄酮类、苯丙素类、皂苷类、甾醇类、木脂素类和二苯乙烯类等[1]。药理研究表明，龙血竭具有抗炎、保护心血管、防辐射、抗纤维化、抑菌、促进创面愈合及保护中枢神经等药理作用。临床上龙血竭外敷广泛应用于治疗各种外伤等疾病所致的出血症。笔者对龙血竭化学成分、药理活性进行综述，以期为研究人员更清楚地了解龙血竭相关的研究概况，为龙血竭的开发提供思路。

1 文献分析

通过中国知网(http://www.cnki.net/)，以篇名为“龙血竭”进行检索，搜索2009～2019年间发表的龙血竭文献，并对其进行文献分析。如图1，图2所示，2009～2019年(截至2019年10月15日)共发表龙血竭文献631篇，其中中文文献598篇，外文文献33篇。中文文献发表数量大致呈先升后降趋势，2012年发文最多数量为66篇，而外文文献比例增加，但总体数量上较少。以上提示，从2009年开始，对龙血竭研究趋于稳定的状态，从外文发文占比趋势提示对龙血竭的研究深度逐渐加大，故对龙血竭进行综述有一定的研究意义。

图1 龙血竭中文文献发表数量时间分布图

图2 龙血竭外文文献发表数量时间分布图

2 化学成分

2.1 黄酮类龙血竭有着丰富的黄酮类成分，黄酮类化合物是以2-苯基色原酮为母核衍生的一类化合物，目前已经分离鉴定了83个化合物。根据其结构的不同可以大致分为二氢查尔酮类、查尔酮类、黄烷类、黄酮类以及其他黄酮类，见表1，部分结构如图3所示。

表1 龙血竭中的黄酮类成分

注：二氢查尔酮类1～20；查尔酮类20～28；黄烷类29～54；55～81；二氢查尔烷三聚体82～83。

图3 新二氢查尔酮化合物

2.2 其他类从龙血竭中还分离鉴定出了很多非黄酮类成分，主要包含了木脂素类、皂苷类、甾醇类、二苯乙烯类以及其他化合物，见表2。

表2 龙血竭中的其他类成分

注：木脂素类84～89；皂苷和甾醇类90～101；二苯乙烯类102～108；其他类109～120。

3 龙血竭的药理作用

3.1 抗炎作用

3.1.1 抗溃疡性结肠炎作用溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis、UC)是一种常发生于结肠的慢性肠道非特性炎症疾病，部分可累及全结肠粘膜发生炎性改变。文献报道[16-17]，临床上龙血竭联合美沙拉嗪等药物治疗UC获得良好效果。同时，通过葡聚糖硫酸钠诱导的UC小鼠模型，也证实龙血竭能有效地缓解溃UC小鼠结肠粘膜损伤。

在龙血竭治疗UC的机制研究方面，本课题组发现龙血竭通过黄酮等有效成分调控ABL1、F2、JAK2等靶点和间接调控IL-6、PTGS2等疾病蛋白的表达，从而干预JAK2/STAT3、PI3k-Akt-mTOR通路，达到抑制炎症反应，最终缓解UC小鼠粘膜损伤[18]。龙血竭还能降低三硝基苯磺酸诱导的UC大鼠的促炎因子IL-8和血小板活化趋化物PAF水平，从而抑制炎症和血小板的活化，改善结肠粘膜的充血水肿和溃疡的症状[19-20]。

3.1.2 抗急性炎症作用采用气管滴入博来霉素诱导大鼠肺损伤修复模型，龙血竭能有效抑制炎症性肺损伤促进修复，下调TGFβ1mRNA的表达，抑制I型胶原的过度沉积来调控肺损伤肺间质过度修复[21]。在醋酸致小鼠腹腔毛细血管渗透性实验中，龙血竭喷雾剂可以腹腔抑制毛细血管的通透性，与地塞米松组效果相当，且龙血竭喷雾剂也能显著的抑制巴豆油引起的小鼠耳壳炎症[22]。

在脂多糖诱导的BV-2细胞神经炎症模型中、龙血竭成分7,4′-二羟基-5-甲氧基高异黄酮、4,4′-二羟基-2-甲氧基二氢查尔酮、7,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮、7,4′-二羟基黄酮、7-羟基黄酮通过降低BV-2细胞的诱导型一氧化氮合酶mRNA、IL-6和TNF-α的表达，达到抑制神经炎症的作用[23]。

3.2 保护心血管作用龙血竭对心血管具有多种保护作用，且在心肌损伤保护方面尤为突出。研究证明，龙血竭对心肌缺血再灌注损伤起到保护作用。在手术结扎器官供血血管造模方法建立的心肌梗死新西兰兔模型中，龙血竭可以改善心脏功能，可以减少心肌酶CK-MB的释放，激活JAK2/STAT3信号通路，抑制细胞凋亡[24]。使用分离灌注的树鼩心脏的离体模型研究龙血竭对心脏的作用，结果显示龙血竭能抑制内质网的应激，清除自由基，改善细胞凋亡和调节MAPK信号通路等，发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用[25]。

3.3 活血止血作用原发性高血压是一种常见的心血管系统疾病，发病原因尚未明确，常伴随着脂肪和糖代谢紊乱，以及心、脑、肾和视网膜等的器质性改变[26]。在高血压状态下、全血粘稠增高，血小板聚集增加，微循环障碍。龙血竭能抑制高血压状态下的血小板聚集，缩短凝血酶原时间，达到收敛止血的功效[27]。

纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)是尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和组织型纤溶酶原激活物(tPA)的天然特异性抑制剂。PAI-1的表达升高会增加动静脉血栓形成的风险、PAI-1可能是在血栓的形成的重要因素之一[28]。在FeCL3诱导的小鼠腹腔动脉血栓模型中，龙血素B能有效的阻止uPA/PAI-1复合物的形成，从而抑制PAI-1的活性，达到抗血栓的目的，这可能是龙血竭活血化瘀作用机理之一[29]。

3.4 辐射防护作用放射治疗是现代治疗恶性肿瘤的主要方法之一，但在杀死肿瘤细胞的同时，机体的正常细胞，组织也会受到相应的损伤，这给接受放疗的患者增加了极大的痛苦。寻找有效的药物来减轻放疗引起的副作用，已经成为研究辐射防护药物的热点。龙血竭对受辐射的机体有一定的防护作用，但是机制尚未明确，可能与其提高机体抗氧化酶活性以及增加机体清除自由基活力相关。小鼠给与不同剂量的GyX射线照射后，与阴性组相比外周血白细胞和有核细胞的数量以及肝组织中SOD、CAT/GSH-PX活性均明显降低，MDA含量升高，说明辐射对机体的造血系统和抗氧化系统均造成损害。预先给予龙血竭药物后，能明显减轻外周白细胞，有核细胞的下降程度，明显的提高SOD、CAT/GSH-PX的活性[30]。Lewis肺癌小鼠在接受60Co-y辐射治疗后，造血功能受到显著的影响，与荷瘤模型组相比，表现为外周血白细胞、红细胞、血小板及淋巴细胞数目显著降低。给予龙血竭干预Lewis肺癌小鼠放疗后，血小板下降幅度明显降低，且能有效的促进荷瘤辐射后的小鼠血小板的恢复[31]。

3.5 抗肝纤维化/肺纤维化作用在博来霉素法诱导的大鼠肺纤维化模型中，龙血竭在早期可以抑制大鼠IL-2表达水平和上调IL-5表达水平，有效减缓大鼠肺纤维程度；龙血竭还可能通过抑制大鼠肺组织TGF-β1mRNA的表达，减少I型胶原蛋白的过度沉积，有效地减轻大鼠肺纤维化进程[32-33]。

龙血竭在抗肝纤维化方面也有着很好的药理作用。采用龙血竭干预的硫代乙酰胺诱导的肝纤维化模型大鼠，药物干预后，能有效降低肝纤维化大鼠血清中透明质酸酶，层黏连蛋白和IV型胶原及谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，减少胶原纤维增生，改善大鼠纤维化病理损伤程度，表明龙血竭具有抗肝纤维化的作用[34]。龙血素B可以通过阻止uPA/PAI-1复合物的形成，可以有效地减少小鼠肝细胞坏死，纤维增生和炎症浸润，能有效的防治肝纤维化[29]。

3.6 抑菌作用近年来，抗生素的滥用使许多的细菌产生了耐药性，中药抑菌抗菌逐渐成为研究热点。采用试管液基稀释法测定了龙血竭多酚提取物对聚生小穴壳菌、栗疫病菌、梨叶点霉、立枯丝核菌、金黄壳囊孢、亚麻刺盘孢和枯斑盘多毛孢7株真菌的抑制作用，结果表明龙血竭多酚提取物对7株真菌都有明显的抑制作用，且最低抑菌浓度为0.26～5.0 mg/mL[35]。

龙血竭联用蜘蛛香对革兰氏阳性也有较好的抑制作用，以金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌和大肠埃希菌为供试菌种，采用棋盘设计法和固体培养基连续稀释法研究两味中药联用后的抑菌效果，结果两味中药联用后对4种供试菌种都有着不同程度的抑制作用[36]。

3.7 其他药理作用糖尿病溃疡是糖尿病常见并发症之一，创面愈合较慢，严重影响着患者的生活质量。龙血竭具有去腐生肌、敛疮生肌的功效，临床上外用治疗皮肤疮疡。龙血竭外用于糖尿病溃疡大鼠，可有效地下调Smads3、Smad4蛋白的表达，显著提高TGF-β1和α-SMA的表达水平，刺激组织细胞的分裂增殖，促进创面组织成纤维细胞增殖和新生血管增生，加快创面的愈合[37-39]。临床上，常用龙血竭胶囊联合前列地尔等药物治疗糖尿病足，疗效显著，能有效缓解患者的临床症状[40]。

龙血竭提取物及其单体化合物对神经退行性疾病有着良好的疗效。在神经退行性疾病中，活性氧(ROS)和过度炎症反应起到关键性作用[41]。ROS的水平与细胞修复损伤相关，可干扰氧化还原状态下的细胞产生过多的过氧化物和氧自由基，从而破坏细胞组分。而ROS可被抗氧化剂与醌氧化还原酶1(NQO1)破坏，进而引起神经损伤[42]。采用LPS诱导的BV-2细胞模型，发现龙血竭中紫檀烯能很好的诱导NQO1的活性保护BV-2细胞免受氧化性损伤，对氧化损伤的神经有保护作用[43]。

近年来，在我国的2型糖尿病患病率显著增加，严重影响我国公众的卫生安全。糖尿病在中医上称为“糖洛病”，临床上运用中药治疗糖尿病的研究也逐渐增加。在MKR转基因2型糖尿病小鼠模型中，龙血竭胶囊联用薯蓣丸能有效的降低小鼠血糖[39]。龙血竭的氯仿和乙酸乙酯提取部分均能降低链脲佐菌素诱导的高血糖模型小鼠空腹血糖水平[44]。