陈媛媛，黄永增，蔡晓珍，李少婷，林东杰

诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSC)最初是2006年由日本科学家山中伸弥利用病毒载体将4个转录因子的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型[1]。IPSC作为干细胞产业大军中的一员，近年来在心血管疾病、神经系统疾病和眼科疾病等领域均取得了重要进展，成为研究热点之一[2-4]。作者从可视化角度，依据社会网络分析的原理，探讨2008～2017年iPSC方面科技论文产出及分布情况，总结iPSC的发展热点及应用前景。

1 资料与方法

以“induced pluripotent stem cells” OR “induced pluripotent stem cell” OR IPSC OR IPSCS检索式，对美国《科学引文索引》(Science Citation Index,SCI)数据库2008年1月1日—2017年12月31日文献进行检索。共检出文献6 343篇，统计分析文献发表的年代、期刊来源、发文机构、基金资助、关键词，生成可视化山丘图和研究聚类树状图，进行研究热点分析。

2 结果

2.1 年代分布 2008—2017年10年间iPSC领域国际总发文量处于高速增长态势，至2015年后发展速度减缓，而我国发文量处于上升趋势，且所占比重有所增加，但国际占比不高(图1)。

图1 2008～2017年国际与我国SCI收录iPSC文献对比图

2.2 国家分布 图2可见2008—2017年iPSC领域科技论文国家分布情况，位于前3位的国家为美国(2 629篇，41.45%)、日本(1 062篇，16.74%)、中国(906篇，14.28%)，3国发文量占总量的72.47%，处于核心发文国家地位。

图2 2008—2017年SCI收录iPSC领域科技论文国家分布

2.3 机构分布 表1列出2008～2017年iPSC领域科技论文发文量前10名机构，其中美国7个、日本2个、中国1个，排名前3位的机构为UNIVERSITY OF CALIFORNIA SYSTEM(397篇，6.26%)、KYOTO UNIVERSITY (315篇，4.97%)、HARVARD UNIVERSITY(282篇，4.45%)，我国仅有中国科学院在榜单之列(155篇，2.44%)。

表1 2008—2017年SCI收录iPSC领域科技论文量前10名机构

2.4 期刊分布 2008—2017年iPSC领域发文量前10名期刊见表2，10本期刊累计发文量26.45%，成为iPSC领域主要的发文期刊，而对iPSC报道居于前三位的有PLOSONE、STEMCELLRESEARCH、CIRCULATION。

表2 2008—2017年SCI收录iPSC领域发文量前10名期刊

2.5 基金分布 共4 971篇(78.37%)获得基金支持。2008～2017年iPSC领域科技论文基金分布情况见表3，其中美国国立卫生研究院资助基金(707篇，11.15%)、中国国家自然科学基金(273篇，4.30%)、加利福尼亚再生医学研究所(131篇，2.07%)位列前3名，基金资助项目也主要来自美国、中国、日本等国各级基金的支持。

2.6 高频关键词分布 参照H指数[5]定义，对2008～2017年出现的高频关键词利用Bicomb软件处理生成的矩阵导入gCLUTO软件，生成可视化山丘图(图3)。高频关键词统计分析是对序号为26，出现频次大于等于27，累计频次为29.78%的关键词进行。

表3 2008—2017年SCI收录iPSC领域基金资助情况

图3 基于gCLUTO有关iPSC研究文献高频关键词聚类山丘图

从图3中可以看到，有5个山丘形状，聚类呈现清晰，分别代表高频词篇聚类后产生的5种类别。数字1代表的是相似度大且文献集中的一类，山顶的红色表明关键词相似度差别小；数字0,2,3山顶颜色略微有点差异，高度相似，山顶颜色接近绿色，表明关键词相似度处于中间位置；数字4山顶颜色是蓝色，说明文献相似度最低。0值由白色来表示，1值用红色来表示，生成图片(图4)。

图4 基于gCLUTO有关iPSC研究文献高频关键词聚类树状图

经过对可视化山丘图与可视化矩阵的聚类结果相匹配，将2008～2017年iPSC方面的文献进行分析、归纳和概括，总结近10年iPSC的研究热点，具体分布情况见表4。

表4 2008—2017年SCI收录iPSC领域研究热点

3 讨论

SCI是由美国科学信息研究所创办出版的引文数据库，是国际公认的进行科学统计与科学评价的主要检索工具之一，常被科研机构、高校等单位引入作为重要评价指标，该指标客观、公正、缺少人为干预[6]。

科技的发展大致经历萌芽期、发展期、成熟期、衰退期4个阶段，遵循普莱斯指数的规律，iPSC的发展也不例外[7]。IPSC在国际上的研究已经处于较成熟阶段，发表文献量和发展速度已经进入缓慢发展阶段，而iPSC在我国的研究正处于上升阶段，无论是文献量还是发展速度都呈现快速发展的趋势。美国、日本、中国发文量占总发文量72.47%，已经超过了总量的一半以上。日本科学家率先发现了iPSC，所以iPSC在日本得到了长足的发展；美国拥有大量的研究机构与顶级的期刊，干细胞研究一直处于领先地位，iPSC的研究拥有强大的基础与后盾；我国对于iPSC的研究虽然起步较晚，但表现出强劲的发展势头，在国际上占据的比例逐年增大，iPSC的研究需要大量科研经费的投入，存在投入与产出不成正比的问题，因此研究多集中在高校或者研究院。

科技的发展离不开资金的投入，大量而充足的资金投入能够推动科技的发展，同时提供稳定的保障[8]。在众多iPSC的研究中，78.37%的文献受到了各个国家数百项的基金支持，主要有美国国立卫生研究院资助基金、中国国家自然科学基金、加利福尼亚再生医学研究所基金。近年来，iPSC研究的相关文献产出率随着各国研究资金的投入而呈现增长的趋势，随之在临床上的运用也逐渐开展。

根据以上分析的结果，对近10年iPSC发展热点进行归纳和总结。

3.1 基础研究

3.1.1 体细胞重编程为具有胚胎干细胞特性的iPSC IPSC是对成熟细胞重编程得到的，和胚胎干细胞一样具备分化成多种细胞的潜力，可用于修复受损的组织和器官[9]。重编程是一个复杂的过程，除受细胞内因子调控外还受细胞外信号通路的调控。iPSC与胚胎干细胞相似，克隆边界清楚、细胞核质比高，能无限增殖并维持不分化状态，具备向3个胚层分化的潜能，但在染色体畸变、拷贝数变异、表观遗传水平等方面存在差异。

3.1.2 MicroRNAs在iPSC中的表达 MicroRNA是一类分布广泛、进化上高度保守的小分子非编码RNA，长度约为22个核苷酸，具有转录后调控基因表达的功能。以microRNA导入的方式，通过媒介的方式避免了可能的整合和时间消耗，可以保证iPSC无外来整合。研究表明microRNA可独立完成重编程过程，microRNA和信号传导通路抑制剂的使用为重编程提供了一个不依赖病毒和转录因子的新方法[10]。

3.2 IPSC在神经损伤领域的应用

3.2.1 IPSC在脑卒中中的应用 脑卒中俗称中风，是因脑部血管突然破裂或血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种急性脑血管疾病。由于iPSC具有高致瘤性和低存活率，需要先分化为神经干细胞才能发挥其作用。目前有多种方法可在体外成功将iPSC诱导为神经干细胞，研究证实在iPSC分化为神经干细胞再进行移植效果优于直接使用iPSC，当神经细胞受损时，移植的神经干细胞受微环境作用向病灶处迁移、增殖、分化，进行修复[11]。

3.2.2 IPSC在帕金森病治疗中的应用 帕金森病是中老年常见的中枢神经系统变性疾病，主要临床表现为肌强直、运动迟缓、静止性震颤及姿势步态异常等。其根本原因是中脑多巴胺神经元凋亡。利用iPSC技术将帕金森病患者的体细胞编程为iPSC，诱导分化形成多巴胺能神经元，提供自体来源的巴胺能神经元，在一定程度上减轻帕金森病的症状[12]。

3.3 IPSC向血管内皮祖细胞分化 心血管疾病对人类健康具有极大的威胁，内皮细胞分化在血管生成的过程、胚胎发育和出生后心血管疾病的发展中起关键作用,从干或祖细胞分化来源的内皮细胞可以应用于血管损伤、中风、冠状动脉心脏疾病和急性心肌梗死等各种心脑血管疾病的细胞疗法中。IPSC分化为血管内皮细胞提供了一种新的细胞来源，但是如何获得大量优质的血管内皮细胞成为亟待进一步探索的问题[13]。

目前针对iPSC的研究大多在疾病建模、细胞移植、临床试验领域，iPSC局部应用可引起全身反应，致瘤性、遗传缺陷等都是需要继续探讨的因素[14]，因此，iPSC真正用于临床方面治疗还有很长的探索过程，随着对iPSC认识和探索不断深入，未来其用于临床治疗指日可待。