王杨阳

时间拉回2020年年初，新冠肺炎疫情的暴发打乱了我们每个人的节奏。

母亲电话告诉我姥爷的身体熬不了太久了，能回来尽量回来吧。1个多月后，那个我记忆里的和蔼的小老头，没有等到我回来。诚实地讲，错愕多于悲伤。一切都发生得太快了。比这更快的，是疫情的肆虐。

我的研究领域是儿童神经系统罕见病。病毒的蔓延，让很多小患者无法常规就诊。对于他们，悲伤多于错愕。先天的基因缺陷，让他们的身体无法正常完成功能。他们可能无法消化日常饮食，可能以我们5倍的速度老去，可能在最可爱的年纪开始倒退，从不会站立到不会呼吸。遗憾的是，到目前为止，大多数罕见病患者面临的是没有靶向药物，也就是没有办法去纠正突变基因的绝望处境。

治疗很难，但是，眼睁睁看着这些患者不作为，对我来讲，更难。

故事要从9年前讲起，我们接诊了一位1岁的结节性硬化症患者。因为基因突变，患者体内一条极为重要的信号通路mTOR出现了异常。

mTOR负责着我们人体的生长、发育、衰老，它的异常将引起恶性肿瘤、血管病、2型糖尿病。结节性硬化症患者的mTOR先天就是过度激活的，因此，肿瘤可能会出现在他们全身多个器官和系统中：皮肤、 心脏、肾脏、眼睛、大脑以及成年女性的肺里。

我们接诊的那位1岁的结节性硬化症患者看上去是个挺可爱的大胖小子，但是，要知道他点头的动作其实是一次抽搐，是他脑子内的病灶在放电。这些动作看上去很轻微，很多小患者却熬不过这一关。

如果不从基因上做文章的话，控制症状终究只是暂时的。因此，纠正突变基因的靶向治疗至关重要。你可能认为找到靶向于这个基因的药物是最难的，其实不然，从数量极多的备选分子中找出能通过临床试验的那一个才是最难的。一个相对成熟的信号通路上的一个分子，它的同系物、衍生物、类似物都有可能成为备选方案。然而1000个备选分子在细胞实验后可能会变成100个，在动物实验后可能变成10个，而临床试验，会让这个数字变成1或者0，而更多时候是后者。

回到结节性硬化症，前期研究锁定了雷帕霉素作为可能的靶向药物。9年前，雷帕霉素主要用在终末期肿瘤患者器官移植术后治疗。大量的临床研究指出，患者服药后可能出现骨髓抑制、造血功能异常、肝脏毒性、肾脏毒性、生殖系统毒性等症状。

是不是要放弃了？才不会！就在那段时间，临床医学届顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表文章，证明了成年肺淋巴管肌瘤病患者在服用小剂量雷帕霉素后并没有出现极为严重的不良反应。

这大大鼓舞了我们。是不是由于肿瘤患者的自身情况、联合用药以及大剂量用药使得雷帕霉素显得不够安全？有没有可能通过严谨的设计和监控，完成婴幼儿给药的临床试验？更重要的是，雷帕霉素控制mTOR，也就是握着人体生长、发育、衰老的钥匙。如果我们证明了药物的安全性，也就为后来者研究雷帕霉素通过控制mTOR来延缓衰老提供了里程碑式的基础。

我们统计了文献中所有可能的不良事件并制定了干预手段，设计了给药方案，建立了绿色通道，架构了数据库并注册了临床试验。我们也做好了第一例患者出现严重不良事件而不得不全面终止研究的准备。

一眨眼， 9年了。是0还是1？

还记得前面提到的那个小患者吗？他俨然变成一个活泼可爱的大孩子啦。1572，这是我们目前治疗的结节性硬化症患者的总人数。

我们通过全球年龄最小、年龄跨度最大、治疗周期最长、随访人数最多的患者群证明了雷帕霉素的有效性和安全性。我们的团队也在国内外高水平期刊上多次发表研究成果。2020年10月，我完成了對于全部患者长期用药的安全性的统计评估及文章撰写工作。我也希望将这些成果发表在顶级期刊上，借助文章让大家重新认识雷帕霉素，也关注罕见病领域的研究。

以上并不是我工作的全部。

2016年起，我们开始大力研究罕见病的预防工作。我们承担了国家“十三五”重大专项课题，研究如何在孕早期通过无创手段完成诊断，这样，如果有必要，就可以及时终止妊娠。

现在，我们已经可以通过在孕12周的时候直接抽取母亲一管血样，从中提取胎儿的DNA并完成基因检测。这样的手段，帮助我们为14个结节性硬化症家庭送去了健康的宝贝。

这仍不是我的全部工作。

2020年，诺贝尔化学奖颁给了发明了基因编辑技术CRISPR/Cas9的两位学者，埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier） 和珍妮弗·道德纳（Jennifer A. Doudna）。这项技术已经比较成熟，我们可以通过引入或敲除一个基因来观察基因的功能和探索可能的给药方案。

罕见病领域需要这样的研究落地，我国的生命科学、健康产业需要从基础到临床的研究来起到示范引领作用。这将是我在未来的5年、10年要做的事情。这是我，一个青年科技工作者的担当。

一代人有一代人的使命。一代人的奋斗，一代人的坚持，当然，也注定要成就一代人的辉煌。

金秋10月的北京，深夜里，充满了静谧之美。这并不是我的故乡，当我仰望星空时，也会时常想起那个我开篇提到的小老头。没有见到他最后一面，难免遗憾，难免懊悔。当时，是他劝我学医的，我想，现在我做的工作就是对他的怀念吧，而且，我还有那么多和他在一起时候的幸福回忆。而那些得了罕见病的孩子和他们的家人呢？他们跌跌撞撞地在疾病的暗夜中摸索前行，如果我们不拉他们一把，他们眼看就要绝望了。他们的世界需要光，那可能只是无数的科技工作者夜以继日的奋斗带来的缝隙里的窄窄的光。但是啊，这就足够了，他们就能够向着光，笑着，奔跑。