张敏 桑林涛 王智亮 李靖 毕恒太

质子泵抑制剂(PPIs)特异性地作用于胃底腺细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP酶(即质子泵)，与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，是目前作用最强的胃酸分泌抑制[1]。PPIs在临床上被广泛用于治疗和预防胃酸相关性疾病及应激性溃疡。随着近年来PPIs的广泛应用，在临床上其不合理应用逐渐增加[2]，2015年国务院办公厅出台《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》 (国办发[2015]7号文) ， 要求加强医务人员合理用药培训和考核，发挥药师的用药指导作用，规范医师处方行为，重点跟踪监控辅助用药、医院超常用药，减少不合理用药。PPIs适应证扩大化、大剂量、长疗程使用PPIs、静脉制剂替代口服制剂等不合理用药现象普遍存在。手术患者常规应用PPIs预防应激性溃疡成为医疗机构临床用药管理的重点和难点。国内外指南或专家共识均建议，围手术期使用PPIs仅用于可能发生以急性溃疡的高危患者[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 利用我院信息系统抽取我院PDCA循环管理前(2017年1～6月)、第1轮PDCA循环管理后(2017年7～12月)、第2轮PDCA循环管理后(2018年1～6月)的使用PPIs患者的出院外科病历，我院使用的PPIs包括静脉制剂和口服制剂。

1.2 方法

1.2.1 计划阶段(Plan)

1.2.1.1 发现问题:通过对我院2017年1～6月的出院病历进行分析，质子泵抑制剂的使用率高达76.3%。并发现如下问题：①无适应证应用PPIs，突出表现在围手术期常规使用PPIs预防应激性溃疡；②药品剂型或给药途径不适宜:静脉制剂普遍应用；③药物选择不适宜，品种选择不适宜导致药物相互作用影响疗效；④用药疗程不适宜，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后未改为口服用药或逐渐停药；⑤重复使用，同时应用多种剂型或不同的品种。

1.2.1.2 分析原因:我院组织相关人员对PPIs不合理应用的情况进行分析，发现主要原因为：①医院缺乏对围手术期预防应用PPIs的监督管理，缺乏有力的干预措施；②医师对围手术期使用PPIs预防应激性溃疡指征把握不严；③大部分科室无论患者是否可以口服，入院后一律静脉给予PPIs；④医师未关注不同品种PPIs的药代动力学过程，在选择品种时没有关注因药代动力学导致的药物相互作用；⑤临床药师对PPIs合理用药宣传力度不够，干预不足；⑥医疗大环境和患者可能影响医师的用药；⑦未制定符合本院的围手术期预防用PPIs用药规范。

1.2.1.3 设定目标:为规范PPIs在围手术期的合理使用，临床药师为我院制定PDCA循环管理方案，以2017年1～6月出院病历为未干预组，以半年为一个循环周期，以2017年7～12月、2018年1～6月为干预1组、干预2组。争取在2个PDCA循环管理后，围手术期预防用PPIs的使用率下降40个百分点，病例合理率上升40个百分点。

1.2.2 实施阶段(Do)

1.2.2.1 建立辅助用药管理小组:将PPIs列入辅助用药目录，列为我院重点管控药物，制定我院辅助用药管理办法，将PPIs作为辅助用药进行管理，加强对PPIs合理应用的管理。

1.2.2.2 成立处方点评专家组:组织医学、药学及管理方面的相关专家制定我院《质子泵抑制剂点评规范》，按照规范要求对PPIs进行专项点评，点评范围包括运行病历、出院病历及门急诊处方。点评项目有：①无适应证用药；②给药途径；③药物选择；④用法用量；⑤重复用药；⑥用药疗程。

1.2.2.3 定期开展合理用药培训:对全院医务人员进行合理用药培训及考试，并将本院制定的《质子泵抑制剂点评规范》下发到各个科室，做到全员学习。

1.2.2.4 重点科室督导检查:每个季度对PPIs使用量多的科室进行排名，重点抽查使用量大的科室，对科室PPIs的使用进行合理性评价并将点评结果汇总反馈给科室并在院周会上进行发布并确定各阶段干预重点。

1.2.3 停药管理:每月对全院PPIs使用情况进行统计分析，对连续两个月排名第一的品种约谈厂家，对于使用量异常增长超过10%的品种，给予警告；对于使用量异常增长超过20%的品种，给予停药2个月处理。

1.2.4 引进逸曜合理用药软件:制定合理用药软件系统用药规则，辅助用药目录范围内，相同药理作用的辅助用药只能使用1种；不同药理作用的药品同时使用不超过2种；把我院的PPIs列入辅助用药目录，限制了PPIs重复使用及滥用。将辅助用药分为一类、二类，一类只能由科主任开具，二类只能由副主任以上资格的医师开具，极大的限制了PPIs的滥用。

1.3 检查指标 统计各阶段PPIs围手术期预防使用率及病例合理率。

1.4 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PPIs使用率 干预1、2组PPIs使用率明低于干预前组(P<0.05)。见表1。

表1 3组PPIs使用率比较

注：与干预前比较,*P<0.01

2.2 PPIs病例不合理率 干预1、2组PPIs不合理率低于干预前(P<0.05)。见表2。

表2 3组PPIs病例不合理率比较

注：与干预前比较,*P<0.01

2.3 3组PPIs使用合理性比较 无适应证用药；给药途径不适宜；药物选择不适宜；用法用量不合理；重复用药；用药疗程过长病例数比例均明显低于干预前组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

3.1 质子泵抑制剂的使用现状 2015年我院开始对质子泵抑制剂进行处方点评工作，通过对PPIs处方点评，发现PPIs不合理用药现象比较严重。

3.1.1 无适应证用药：应激性溃疡导致的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可加重及恶化原有疾病，增加病死率。PPIs常规应用于围手术期预防应激性溃疡，导致了PPIs的滥用。在临床上预防应用PPIs应严格管控其预防用药指征，如果不具备应激性溃疡的预防用药指征，则不建议预防应用PPIs，如具备以下一项应激源，则可以使用：①手术时间>4 h的困难、复杂手术；②严重创伤、多发伤；③严重颅脑、颈脊髓外伤；④严重烧伤(烧伤面积>30%)；⑤心脑血管意外；⑥凝血机制障碍[国际标准化比值(INR)>1.5,血小板<50×109/L或部门凝血酶原时间>正常值2倍]；⑦原有消化道溃疡或出血病史；⑧急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨ARDS；⑩休克或持续低血压；脓毒症；严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。如同时具有以下任两项危险因素时也应考虑预防使用PPIs：①ICU住院时间>1周；②粪便隐血持续时间>3 d；③大剂量使用糖皮质激素(剂量>氢化可的松250 mg/d)；④合并使用非甾体类抗炎药[4]。

表3 干预前后3组PPIs使用合理性比较

注：与干预前比较,*P<0.01

3.1.2 给药途径不适宜：具体体现在能口服的选择静脉用药。对准备做重大手术的患者，如果术后可能并发应激性溃疡的患者，建议在术前口服PPIs提高胃内pH值[4]，不能经口进食的可以选择静脉给予PPIs，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食后改为口服用药或逐渐停药[4]。

3.1.3 药物选择不适宜：所有PPIs对CYP2C19不同程度的抑制作用[5]。PPIs在体内经CYP2C19和CYP3A4代谢，CYP2C19是主要的代谢酶，不同的PPIs经由CYP2C19代谢的程度不同，所以不同的PPIs与其他药物发生相互作用的程度也不同[6]。PPIs的代谢不同程度的收到CYP2C19基因多态性的影响，受基因多态性的影响最为显著的品种是奥美拉唑，在体内98%经CYP2C19代谢，故而奥美拉唑与其他药物发生相互作用的频率相对来说最高；埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体，经CYP2C19代谢的比例占73%，其余27%经由CYP3A4代谢；雷贝拉唑仅少量经由CYP2C19和CYP3A4代谢，主要经还原消除，一般不会与肝药酶介导的其他药物发生相互作用；兰索拉唑首先经CYP3A4代谢，其后经CYP2C19介导；泮托拉唑在体内虽经CYP2C19和CYP3A4代谢，但与CYP2C19和CYP3A4亲和力不高，且存在Ⅱ相代谢，并未发现有临床意义的药物相互作用；艾普拉唑代谢不依赖CYP2C19，故而与CYP2C19的代谢底物不会发生药物相互作用[7]。氯吡格雷经CYP2C19转化为有活性的代谢产物才会发挥其抗血小板作用，故而氯吡格雷与PPIs联用建议选择泮托拉唑。

3.1.4 用法用量不合理：如具备应激源及单个高危因素的高风险人群：奥美拉唑20～40 mg；泮托拉唑40 mg；兰索拉唑30 mg；雷贝拉唑10～20 mg；埃索美拉唑20～40 mg；均为1次/d。具备应激源及2个以上危险因素的高风险人群：静脉给予奥美拉唑40 mg q12 h；泮托拉唑80 mg qd 或40 mg q12 h；兰索拉唑30 mg q12 h；埃索美拉唑40 mg q12 h[8]。我院医嘱普遍存在的问题是PPIs的预防用药剂量用到规定的最大剂量，或频次超标、或单次剂量超标，如泮托拉唑80 mg qd 用于预防肺癌化疗引起的胃部不适。

3.1.5 重复用药：具体表现在使用PPIs的病例中口服制剂和静脉制剂同时使用。重复用药导致不良反应发生率高，同时增加患者经济负担，如在预防用药时，H2受体拮抗剂联合PPIs也属于重复用药，建议选择一种即可[9]。

3.1.6 预防用药疗程过长：预防用PPIs没有明确的停药指征，一般建议患者以临床临床症状开始好转、临床出血风险降低、可耐受肠道营养作为停药时机[8]，围手术期预防用PPIs不建议从术后用到出院，一般建议术后3～5 d能经口进食时停药[10]。

3.2 质子泵PDCA管理模式探讨 经过两个周期的PDCA循环，无适应证用药、给药途径不适宜、药物选择不适宜、用法用量不合理、重复用药、用药疗程过长等不合理项目比率明显低于干预前组，表2可以看出给药途径不适宜、用药疗程过长以及无适应证用药情况仍占据不合理用药项目前三位，经过两周期的PDCA循环明确了我院下一步PDCA循环管理的重点。

辅助用药是指在药品说明书或临床诊疗指南中对某种疾病的作用明确为辅助作用的药物，单用此类药物，不能达到治疗该疾病的目的[11]。PPIs的临床使用近年来开始从消化系统向外科系统转变，药物使用量逐年递增[12]。PPIs 的长期使用存在潜在的安全性风险，由于临床医生对潜在用药风险缺乏足够认识，导致了 PPIs 的不适当使用或滥用[13]，PPIs合理使用已然成为医院辅助用药管理的重要组成部分。PPIs的不合理使用既增加了药品的不良反应发生率、增加患者用药风险，还会增加患者的经济负担及浪费社会医疗资源[14]。以半年为一个循环周期，通过计划、实施、检查和处理四个阶段的持续的、永不停止的PDCA循环[15-19]，体现了PPIs合理应用持续改进的一个过程，一方面进一步规范了PPIs的合理使用，另一方面使临床医师更加意识到合理使用PPIs的重要性，医师在应用PPIs时能更好的掌握适应证，尽可能发挥药物的疗效、保障患者的安全、降低患者经济负担，总而言之，切实有效的管理措施是促进PPIs及其他药物合理使用的关键。