张楠 崔海靖 窦珊珊 宋雪晶 张富同 李慧杰 刘朝兴

氟尿嘧啶(fluorouraci)是一种嘧啶类抗肿瘤药物，被广泛应用于消化道、头颈部、乳腺等恶性肿瘤的治疗，通过阻断脱氧核糖尿苷酸而干扰DNA的合成，进而发挥抗肿瘤作用[1]。但氟尿嘧啶存在心脏毒性，毒性与剂量呈正相关。有症状的氟尿嘧啶相关心脏毒性发生率在0～35%[2]。近年来不断有研究表明，氟尿嘧啶可以诱发一系列心脏不良反应，包括胸痛、呼吸困难和低血压的报道[3,4]，其他临床表现包括心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性休克和猝死[5,6]。氟尿嘧啶可通过影响心肌细胞代谢导致心脏细胞缺氧、缺血[7]。丹红注射液是从中药材丹参、红花中提取的中药注射剂，其主要作用的化学成分为红花黄色素和黄酮类化合物，能够有效使血管得到扩张，使微循环得到改善，改善组织缺氧状态[8]。多用于心绞痛、冠心病等疾病的治疗中。本研究收集使用氟尿嘧啶进行化疗的恶性肿瘤患者，采用FOLFOX4方案化疗的同时给予丹红注射液，观察患者治疗前后超声心动图变化、心肌酶谱水平改变及心电图异常率情况，探讨丹红注射液治疗氟尿嘧啶所致心脏毒性的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年收取的100例使用氟尿嘧啶进行化疗的恶性肿瘤患者，其中50例患者采用FOLFOX4方案化疗的同时给予丹红注射液(治疗组)，另外50例患者仅给予FOLFOX4方案化疗(对照组)。治疗组中，男26例，女24例；年龄23～79岁，平均(55.2±16.2)岁；原发性肿瘤构成：胃癌14例，结肠癌21例，直肠癌15例；化疗前患者KPS评分(85.0±3.2)分。对照组中，男26例，女24例；年龄29～81岁，平均(57.8±17.0)岁；原发性肿瘤构成：胃癌14例，结肠癌18例，直肠癌18例；化疗前患者KPS评分(85.5±3.8)分。2组性别比、年龄、KPS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①KPS评分>70分；②近期未接受嘧啶类药物化疗；无化疗禁忌；③既往无冠心病及其他心脏疾病病史，化疗前心电图、心脏彩超及心肌酶检查均正常；④均为原发性恶性肿瘤患者，经过病理学检查证实；⑤患者知情同意本次研究。

1.2.2 排除标准：①转移性肿瘤患者；②血液系统疾病；③患者存在化疗禁忌；④既往存在冠心病及其他心脏疾病病史；⑤化疗前存在心电图、心脏彩超或心肌酶检查异常。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：患者仅给予FOLFOX4方案化疗，奥沙利铂(江苏恒瑞医药)85 mg/m2，静脉滴注2 h，d1；亚叶酸钙(扬子江药业集团)200 mg/m2，静脉滴注2 h，d1，2；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司)400 mg/m2，静脉推注d1，2；氟尿嘧啶 600 mg/m2，持续静脉注注22 h d1，2。14 d为一周期，连续化疗6周期。

1.3.2 治疗组:患者采用FOLFOX4方案化疗的同时给予丹红注射液(步长制药公司)，每个化疗周期第1天起将丹红注射液40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml 静脉滴注，1次/d，连续治疗7 d。

1.4 观察指标 检测并比较2组治疗前、治疗6周期后的心功能相关指标：左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)，血清心肌肌酸激酶CK(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、脑钠肽(BNP)的水平；比较2组化疗6个周期后的心电图ST-T异常、QRS波群电压下降、心律失常的发生率。

2 结果

2.1 2组患者心功能指标比较 化疗前，2组患者的LVEDD、LVESD、LVEF测定值差异无统计学意义(P>0.05)；化疗6周期后，治疗组的LVEDD、LVESD显著低于对照组(P<0.05)，LVEF%显著高于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表2。

表2 2组患者的心功能指标比较

注：与治疗组比较,*P<0.05

2.2 2组患者心肌酶学指标比较 化疗前，2组患者的血清CK-MB、cTnI、BNP测定值差异无统计学意义(P>0.05)；化疗6周期后，治疗组的CK-MB、cTnI、BNP显著低于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义。见表3。

表3 2组患者的心肌酶学及自由基指标比较

注：与治疗组比较,*P<0.05

2.3 2组患者心电图相关指标比较 化疗6周期后，治疗组的ST-T异常、QRS波群电压下降、心律失常发生率均显著低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表4。

表4 2组患者的心电图相关指标比较 n=50,例(%)

3 讨论

氟尿嘧啶是一种抗癌谱广、抗癌作用强的嘧啶类抗肿瘤药物，通过干扰肿瘤细胞DNA、RNA合成而发挥发挥抗肿瘤活性，静脉给药后被转换成核苷酸，被活跃分裂的肿瘤细胞优先摄取，在结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等各种恶性肿瘤的治疗中发挥重要的作用[9]。但氟尿嘧啶的不良反应严重，主要表现为胃肠道反应、造血系统毒性、心脏毒性等[10]。值得注意的是氟尿嘧啶是导致心脏毒性的第二常见化学治疗药物[11,12]，其发生率仅次于蒽环类药物。氟尿嘧啶引起的心脏毒性可导致QRS复合波的频率变化、心律不齐，甚至可能引起心力衰竭而导致患者死亡[13]。因此在化疗过程中应重视预防和治疗氟尿嘧啶的不良反应。

氟尿嘧啶心脏毒性病理生理机制目前认为有：(1)5-Fu可能通过直接干扰心肌细胞代谢，导致细胞缺氧、缺血，具有缺血性心脏病的特点。(2)氟尿嘧啶直接损伤冠状动脉血管内皮和导致内皮细胞功能异常，血管活性物质释放增加，冠状血管痉挛[14,15]。冠状动脉血管痉挛被认为是导致心肌缺血的主要原因。(3)氟尿嘧啶作为细胞毒性药物一方面可直接损伤血管内皮细胞并形成微血栓；另一方面，还可增加细胞膜脂的过氧化反应合成增加和分子活性氧介导的细胞内养化应激反应，导致内皮细胞损伤和凋亡。

氟尿嘧啶心脏毒性的表现多样化，临床诊断依据主要包括：(1)心电图改变：常见为缺血性ST-T段改变、早期QT间期异常、心律失常，高危患者行动态心电图可协助诊断无症状性心肌缺血和心肌梗死；(2)超声心动图：用于判断心室壁节段性运动异常和心功能异常，通常继发于缺血性病变和心肌损伤；(3)心肌酶学检测：对于心肌损伤，心肌酶学发生变化；(4)肌钙蛋白和脑钠肽检测：有前瞻性研究报道有57%的患者会出现肌钙蛋白和脑钠肽异常[16]。

丹红注射液是从中药丹参、红花中提取及精制而成的中药注射剂，主要成分有丹参酮、丹参酸、丹参酚酸、红花红色素、红花酚甙和儿茶酚花等，具有活血通络，祛瘀止痛之功效[17]。丹红注射液具有(1)保护血管内皮，促进血管再生；(2)抗血凝；(3)改善心肌的能量代谢，保护心肌的超微结构，增强心肌的收缩及舒张功能。临床常将其应用于缺血性脑血管疾病、缺血性心脏病的治疗中[18,19]。而氟尿嘧啶引起的心脏毒性反应以缺血性病变为主，与缺血性心脏病的发病机制相似，因此本研究尝试性地将丹红注射液应用于氟尿嘧啶引起的心脏毒性的防治。

以往关于氟尿嘧啶所致的心力衰竭及心肌保护研究中，已经证实，丹红注射液在改善患者LVEDD、LVESD、LVEF方面，均具有一定的作用[20,21]。我们在观察2组患者治疗前后超声心动图指标中发现，FOLFOX4方案化疗6周期后，联合应用丹红注射液治疗组的LVEDD、LVESD显著低于观察组，而应用丹红注射液治疗组LVEF显著高于对照组。这说明丹红注射液对氟尿嘧啶所引起的心肌重构和心脏毒性具有一定的保护作用。

CK-MB主要存在于心肌细胞中，与三磷酸腺苷(ATP)的再生有关，当心肌细胞发生缺血、缺氧性损伤时，CK-MB大量释放入血[22]。血清中cTnI水平可灵敏反映心肌细胞受损程度[23]。BNP是心力衰竭的定量标志物，是心肌细胞合成的氨基酸，进入血液循环之后具有利尿、降压和抑制交感神经作用，心室压力增加时促进心室肌分泌，心衰时表现较明显，诊断心衰敏感度高，具有特异性，反应心室功能变化[24]。有研究表明，患者化疗后，心室功能受影响之前，BNP水平即可升高[25,26]。因此可通过检测血清BNP水平判断使用氟尿嘧啶化疗后心脏功能损伤程度。丹红注射液能够降低心肌缺血损伤模型大鼠血清CK-MB、cTnI、BNP水平，进而减少心肌梗死面积，从而起到心肌保护的作用[27]。本研究在观察2组患者治疗前后CK-MB、cTnI、BNP水平变化时发现，经过治疗后，2组患者CK-MB、cTnI、BNP均有所升高，但观察组患者CK-MB、cTnI、BNP水平低于对照组。结果客观证实了丹红注射液有助于保护心肌细胞，减轻氟尿嘧啶所致的心肌缺血、缺氧。

众多研究结果显示，氟尿嘧啶的心脏毒性心电图表现主要以ST段抬高或下移、心率改变等，其发生率为1%～18%[28,29]。本研究结果中，对照组心电图表现异常发生率与以往研究结果相类似。采用丹红注射液进行保护的观察组缺血性ST-T段改变、早期QT间期异常、心律失常发生率低于对照组(P<0.05)。进一步证实丹红注射液能够保护心肌免受氟尿嘧啶药物的心脏损伤，降低了患者的化疗风险。

综上所述，丹红注射液能够减轻恶性肿瘤患者氟尿嘧啶化疗过程中所致的心脏毒性，对心脏具有很好的保护作用。由于本研究入选病例较少，尚需大样本、完全随机对照临床试验进一步证实，为丹红注射液在临床保护氟尿嘧啶所致心脏毒性的应用提供更加丰富的依据。