谢保平，谢景春，赵 玥，程禄萍，廖晓飞，陈治希

(1.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室;2.于都县人民医院;3.赣南医学院药学院;4.赣州市人民医院，江西 赣州 341000)

2019年12月以来，中国湖北省武汉市出现多起新型冠状病毒引起的肺炎，并快速传播到全国各地。2020年2月11日，世界卫生组织(WHO)正式将该病毒引发的疾病命名为“2019 冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)”。COVID-19是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的一种严重呼吸道疾病，伴有发热咳嗽、呼吸困难、低氧血症、脓毒症休克、代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等症状[1]。截止到2020年2月26日，全国累计确诊78 190例COVID-19肺炎，因该肺炎死亡人数2 718例，波及海外37个国家，确诊2 819例，死亡46例。本次疫情的特点是病毒传染性极大，患者首发临床表现多样化，存在无症状感染者，潜伏期也可传染等特点，给世界各国的防控带来极大的困难，造成巨大经济损失。因此，COVID-19肺炎的新药研发和疫苗开发刻不容缓。

目前，针对 COVID-19 暂无特效药物，临床用药主要集中在已有广谱抗病毒药物、老药新用、新型靶向药物等方面，本文综述了用于COVID-19肺炎防治的化学合成药、中成药、中药单体化合物和方剂的研究进展。

1 SARS-CoV-2感染机体的机制

目前已发现能够感染人体患病的冠状病毒有7种，包括引起严重的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重的急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)等。SARS-CoV-2与这2种病毒的基因序列具有显著的区别，与SARS病毒的基因组同源性为82%[1]。然而，这3种病毒同属于β冠状病毒和单链RNA病毒，具有相似的细胞周期[2-3]。

冠状病毒的刺突蛋白(Spike Protein，S 蛋白)在病毒感染和致病中扮演了重要角色，S 蛋白是冠状病毒主要的抗原成分。S蛋白由S1和S2两个亚基组成，可被丝氨酸水解酶裂解，S1亚基的受体结合结构域(RBD)可与宿主细胞膜表面的血管紧张素转化酶(ACE2)结合，促使病毒通过内吞作用进入宿主细胞[4-5]；此外，S蛋白裂解后的S1和S2亚基可协助病毒进入细胞[6]。病毒进入细胞后不断增殖，从而使机体患病。

2 抗COVID-19的化学合成药及其作用机制

化学合成药是目前用于COVID-19防治的主要药物，主要包括抗病毒药物、抗流感药物和免疫抑制剂等，特别是抗HIV病毒药物，如瑞德西韦、洛匹那韦和利托那韦等。MICHELLE等[7]报道瑞德西韦可能对COVID-19有一定的治疗效果，患者服用该药后，相关症状得到显著改善；WANG等[8]报道瑞德西韦和磷酸氯喹在体外显著抑制SARS-Cov2活性，且对MERS-CoV、SARS-CoV 等多种RNA 病毒有效，提示瑞德西韦可能是COVID-19肺炎的有效治疗药物。瑞德西韦作为一种腺嘌呤衍生物的前药，干扰病毒遗传信息的表达。然而，瑞德西韦对新型冠状病毒肺炎的治疗有效性和安全性需要进一步的随机对照试验和临床试验予以证明。洛匹那韦和利托那韦是《新冠病毒肺炎诊疗方案》(试行第六版)中推荐使用的药物，临床运用表明其对COVID-19肺炎患者具有良好的效果[9]。LIN等[10]通过同源建模方法构建了冠状病毒内肽酶C30和类木瓜蛋白酶结构模型，并将洛匹那韦和利托那韦分别与蛋白酶结构对接，结果表明，相比木瓜蛋白酶，在多种拟合对接模型中，洛匹那韦和利托那韦与冠状病毒内肽酶C30结合更契合，提示洛匹那韦和利托那韦可能是通过内肽酶C30发挥抗冠状病毒作用的。洛匹那韦和利托那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，且洛匹那韦是3-胰凝乳样蛋白酶(3CLpro)抑制剂，常和利托那韦合用效果更佳，在其作用下使病毒失去感染周围细胞的能力[11-12]。

WANG等[8]报道萘莫司他可能有抗COVID-19作用，其可通过阻止膜融合抑制SARS-CoV-2感染，半数有效浓度为22.50 μmol·L-1。萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可能通过抑制S蛋白裂解为S1和S2亚基，阻断病毒进入细胞[13]；此外，病毒通过S蛋白与ACE2结合内吞进入细胞需要AKK1的调节，舒尼替尼和厄洛替尼两种抗肿瘤药物都可以通过抑制AAK1蛋白的活性，抑制病毒进入宿主细胞[13]。

SARS-Cov2病毒作为一种RNA病毒，RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)在病毒的复制中扮演了重要角色。因此，RdRp抑制剂可作为抗COVID-19使用。利巴韦林和法匹拉韦是目前已上市的病毒RdRp抑制剂，体外研究和动物实验也表明利巴韦林和法匹拉韦对SARS-Cov2病毒具有良好的抑制作用[14-15]。JU等[16]报道用于治疗丙型肝炎的Sofosbuvir和Velpatasvir药物也可能通过抑制RdRp的活性发挥抗COVID-19作用。

最近，李兰娟院士团队通过体外实验证实阿比多尔和达芦那韦具有抗SARS-Cov2活性，呼吁写入《新冠病毒肺炎诊疗方案》(试行第6版)。综上，化学合成药物通过阻断病毒进入宿主和抑制病毒遗传信息的表达发挥抗COVID-19的作用，其中S蛋白、RdRp和内肽酶C30可能是药物作用的主要靶点，可根据这3个靶点开展抗COVID-19药物的研发。常见的用于COVID-19肺炎防治的化学合成药物及其作用机制如下(见表1)。

表1 可能对COVID-19肺炎有治疗作用的化学合成药

续表1 可能对COVID-19肺炎有治疗作用的化学合成药

3 中药及其复方制剂

传统中医药在我国的应用历史悠久，为国民健康做出极大贡献。COVID-19肺炎爆发以来，国家卫生健康委员会多次强调中医药在COVID-19肺炎治疗中的地位，并将其写入新冠肺炎诊疗方案。中医讲究辨证论治，COVID-19仍属“疫病”范畴，吴又可的《温疫论》中指出：“疫者，感天地之疠气，气充满，邪不易入，本气适逢亏欠，呼吸之间，外邪因而乘之本。”补正气当为此病治疗方法之一。此外，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》提出，COVID-19肺炎基本病基特点为“湿、热、毒、淤”[19]。因此，在治则治法方面，常采用化浊开闭、益气敛阴、宣肺泄热、保肺平喘、清热化痰等方法[20]。

传统中药包括单味药、中药单体化合物、中成药和方剂。体内外实验研究和临床研究表明，中药对于COVID-19肺炎治疗具有显著的疗效，对轻症和正常人具有预防作用，对于重症患者可有效降低死亡率和改善预后[21-22]，韩园园等[23]研究表明，中西医结合治疗COVID-19在改善患者症状、缩短病程、延缓疾病进展、降低死亡率等方面具有明显优势，可在疫情防治全程发挥积极作用。姚开涛等[24]发现中药连花清瘟颗粒能明显改善新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者发热、咳嗽、咳痰、气促症状。广东省药监局和卫健委批准“肺炎1号方”应用于COVID-19轻症患者临床[25]。ZHANG等[26]用生物信息学、分子对接技术和网络药理学方法发现13种存在于中药中的天然化合物具有潜在的抗COVID-19活性，并发现125种中草药含有这13种化合物中的2种或更多种，且在这125种草药中，有26种治疗方法为治疗病毒性呼吸道感染。吴昊等[27]用中药网络药理学和分子对接技术发现清肺排毒汤中药材部分核心化合物对COVID-19病毒的3C类似蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro)和ACE2蛋白具有一定的亲和力，其中ACE2是病毒进入宿主细胞的关键靶点，3CLpro参与裂解病毒的非结构蛋白，从而调控病毒与宿主细胞融合和病毒复制过程。

由此可见，中药在抗 COVID-19 肺炎中发挥关键作用。然而，中药具有多途径、多靶点和多成分的特点，其作用机制有待进一步探讨。常见可能有潜在治疗 COVID-19 肺炎作用中药见表2。

表2 可能有潜在治疗 COVID-19 肺炎作用的中药

续表2 可能有潜在治疗 COVID-19 肺炎作用的中药

4 生物制剂类

在抗COVID-19肺炎中最常用的生物制剂类药物是α-干扰素和糖皮质激素。α-干扰素是用在抗COVID-19中的一线生物制剂类药物，有文献报道利巴韦林和干扰素联合用药由于其治疗中东呼吸综合征(MERS)有效[32]，我国新冠肺炎诊疗方案也推荐使用α-干扰素，陈岷等[33]报道皮下注射α-干扰素治疗COVID-19肺炎有效，但需要警惕其不良反应，并应尽可能在确诊冠状病毒感染后48 h使用，随着用药时间与确诊时间的延长，有效率降低。糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是体内分泌的常见激素，对机体的发育、生长和代谢以及免疫功能具有调节作用，是临床上使用最为广泛的抗炎和免疫抑制剂[34]。在SARS治疗中发挥重要作用，目前第6版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中对于重症患者也提倡使用GC[9]。然而，对于治疗方案中是否使用糖皮质激素一直存在较大争议，有研究认为糖皮质激素治疗病毒性肺炎及继发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)疗效还不确切，且有严重的不良反应，虽然有“炎性风暴”学说，也不提倡应用糖皮质激素[35-36]。

最近，有学者呼吁COVID-19痊愈者捐献血浆，利用新冠特免血浆制品治疗COVID-19。该疗法称为恢复期血浆治疗(convalescent plasma therapy，CPT)，并在SARS 的治疗中取得一定疗效[37]。新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆经病毒灭活处理，中和抗体、多重病原微生物检测后所得。经临床试验表明，患者接受新冠特免血浆制品治疗后，炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，病毒载量和血氧饱和度改善，提示新冠特免血浆制品可能为COVID-19提供新希望，为药物和疫苗研发提供新思路。

5 小 结

COVID-19肺炎给世界各国人民带来沉重经济负担和防控困难，抗COVID-19肺炎的药物和疫苗研发是目前学界研究的热点。根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒病毒诊疗方案》(试行第六版)，目前推荐使用的药物主要是抗病毒、抗流感、免疫抑制类药物。随着对病毒了解的越来越深刻，以及相关理论的提出，如“炎性风暴”和氧化自由基是其发病机理之一等观点，越来越多的新药和疫苗将被研发用于COVID-19肺炎防治。