肖慧思，李嘉慧，潘智林，周 静，4，熊冬生，4，陈 军，吴 凯，4，，7，8*

（1.华南理工大学材料科学与工程学院生物医学工程系，广州510006；2.华南理工大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心，广州510006；3.华南理工大学广东省生物医学工程重点实验室，广州510006；4.广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心，广州510370；5.国家医疗保健器具工程技术研究中心，广州510500；6.广东省老年痴呆诊断与康复工程技术研究中心，广州510500；7.广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，广州510370；8.日本东北大学加龄医学研究所机能画像医学研究室，日本仙台980-8575）

0 引言

许多神经精神疾病被认为是由大脑神经连接紊乱所导致的综合病症。在脑科学研究中，通常把脑连接归为3 种类型：脑结构连接、脑功能连接和脑有效连接。其中，脑功能连接被定义为大脑不同脑区或体素之间的时间相关性[1]。脑功能连接分析的思路一般是基于反映大脑功能性连接的数据计算预先定义的各脑区或节点之间的连接关系，然后采用图论方法构建脑功能网络进行拓扑分析。但是，静态的脑功能连接分析不足以反映出大脑复杂神经系统的时变特性。近年来，动态脑功能连接分析备受研究人员青睐，被用于对大脑的多种功能和疾病进行机制或机理研究，如大脑的认知机制、功能损害或缺失、神经精神疾病的病理机制与临床诊疗应用等[2]。以下介绍常用的基于不同神经影像数据的动态脑功能连接分析方法，综述动态脑功能连接分析在几种常见神经精神疾病中的研究与应用进展，并作出展望。

1 动态脑功能连接分析

脑功能连接可以描述从微观到宏观层次上的脑功能模块之间的功能性信号在时间序列上的统计相关性[3-4]，如神经元、神经元集群、体素或脑区等。脑功能连接网络是基于如局部场电位、磁信号、血氧依赖水平（blood oxygen level dependency，BOLD）信号等，由神经单元进行生理活动而发出的功能性信息构建而成的，具体可通过功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、脑磁图（magnetoencephalography，MEG）、脑电图（electroencephalogram，EEG）等神经影像技术捕捉和采集得到的信号来构建，如图1 所示。下面将分别介绍利用这3 种信号构建脑功能连接网络的研究方法。

图1 动态脑功能连接分析的一般流程图

首先，对采集的一段时间的神经功能性信号（fMRI、MEG、EEG 等）进行相对应的预处理，然后用动态功能连接计算方法计算信号的时间序列的相关性矩阵，基于感兴趣区域法使用大脑结构模板将内部关联程度较高的脑区归纳为多个子网络，从而计算脑网络的图论特征并且比较患者和正常人子网络间的动态交互模式及特征，对组间差异和组内差异进行分析，现已应用到阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍等多种神经精神疾病的研究中。

fMRI 是一种通过检测BOLD 信号来研究人脑功能和结构的完全无身体入侵、无损伤的有效手段[5]。研究人员通过对不同脑区之间BOLD 信号相关性的分析来度量不同大脑区域之间神经生理活动的功能连接特性脑区之间的功能连接，探索并构建脑功能连接网络[6]。

MEG 是一种能够捕捉大脑进行生理活动时产生的微弱生物磁场信号值的脑功能检测技术，采集某个时段大脑的瞬时动态生理活动数据，通过计算机影像处理和模型拟合得到脑磁曲线图及各个MEG信道在大脑皮层区域的源定位[7]，将其作为定义的脑网络节点，计算节点信号间的相关性，从而构建脑功能连接网络。

EEG 能够监测并记录毫秒级的大脑生理活动，对发现大脑生理活动的时变特性有实际意义[7]。在多通道EEG 信号研究中，通常把各个EEG 通道对应的电极覆盖的脑皮层区域定义为各个节点或脑区，然后选取各个通道在同一频带内的波段，采用相位同步指数等测度来量化分析相关性，并作为对应脑区之间的功能连接强度，从而构建出脑功能连接网络。

2 动态功能连接算法简介

动态功能连接捕捉了短时间尺度上的时变连接，能够反映脑复杂功能组织间的变化和联系[8]，在神经精神疾病识别方面可以提供更多丰富的信息。动态功能连接估算方法中以滑动时间窗（sliding time window，STW）、小波变换、同步似然性（synchronization likelihood，SL）算法最为常用，近几年也不断有新的改进方法和模型提出：Choe等[9]发现动态条件相关（dynamic conditional correlation，DCC）模型在估算BOLD 信号之间的时变特征有着更好的效果。Jun 等[10]提出用隐马尔可夫模型（hidden Markov models，HMM）对fMRI 信号进行建模来模拟BOLD 信号，以概率形式来描述并计算脑功能网络的图论特征。除此之外，还有很多算法被提出，如滞后相位同步（lag phase synchronization，LPS）[11]和锁相值（phase-locking value，PLV）[12]、点过程分析（point process analysis，PPA）[13]的方法、计算时间导数度量[14]的方法等。下文将详细介绍3 种广泛应用在神经精神疾病领域的动态功能连接估算方法。

2.1 STW 算法

在基于fMRI 数据的大脑动态功能连接分析的方法中，STW 的应用最为广泛，其简单、可操作性强，能够描述出脑功能连接的时域动态特性。基于STW算法的动态脑功能连接分析流程如图2 所示[15]：首先设定窗口的长度及合适的时间窗移动步长，再在整个时程上移动时间窗，截取到各个窗口的信号，用皮尔逊等统计相关系数来计算各个窗口内时间点上的信号相似值，作为每个窗口的功能连接强度矩阵。这样，通过不断的滑动截取和计算，得到整个时程上随时间变化的一系列窗口的功能连接矩阵。

图2 基于STW 算法的动态脑功能连接分析流程图[15]

大规模脑活动的亚稳态动力学可以利用功能连接的时变特征聚类成一组动态功能连接模式来体现。首先，将对被试采集的整个时程分为L 个时间窗，其中每个窗口有N 个独立的时间点，计算每个窗口内各自时间序列的相关性矩阵（一般为Pearson相关），矩阵大小为N×N。其次，随着窗口沿时间轴滑动，每个被试都能得到L 个功能连接矩阵，将被试的L 个窗口的功能连接矩阵的上三角元素向量化，作为行向量，L 个窗口从上至下排列得到一个动态功能连接矩阵，每个被试都得到一个大小为N×（N-1）×L/2 的动态功能连接矩阵。最后，利用K-means 等聚类方法得到主要的动态功能连接模式。

2.2 小波变换法

小波变换是一种基于短时傅里叶变换局部化思想的信号处理方法，其提供一个随信号真实频率改变的窗长，避免因人为设定窗长过短导致的引入虚假波动[16-18]或窗口过长导致的对有效时变的检测阻碍[19]，且在降噪上有着独特的优势，是研究脑功能连接时频动态特性的有效工具[20]。

小波变换应用在动态脑功能连接分析的具体步骤如下：先采用主成分分析（principal component analysis，PCA）的方法将采集到的初始神经影像数据降维，只挑选该数据中最主要的成分作为预先定义的脑区或节点的时间序列；再用小波变换法计算节点信号幅值的平方相干性作为功能连接强度，那么每个时间窗口都经过计算得到对应的功能连接矩阵，从而描述出被试脑网络之间功能连接强度在整个时程上的动态变化。

2.3 SL 算法

SL 算法是Stam 等[21]提出的一种时域相关性计算方法，是一种可以应用于如神经功能性信号这种时变非线性系统的同步性计算方法。SL算法能够直接估算2 个瞬时时间序列的相关性[22]，在基于EEG 和MEG 的信号处理中有较多应用。在EEG 或MEG中，SL 算法是通过计算某个通道信号与其他剩余通道信号的同步强度来判别被试大脑所处的生理活动状态。同步似然值范围为0～1，0 代表完全不同步，1 代表完全同步。

周期性重复的模式在神经系统中是十分普遍的，SL 算法可在缺失先验知识和假设的情况下通过同步重复次数找出对应功能区域循环往复的神经活动模式。SL 算法具备的高时间分辨力的优点使其可以追踪复杂多变的神经系统活动信号（包括高频和低频），且能够随着时间序列的延伸自发计算序列自身或序列间的循环往复次数，非常适用于复杂却潜藏规律的神经系统交互的研究。

3 神经精神疾病的动态脑功能连接研究进展

近年来，动态脑功能连接分析在神经精神疾病方面的研究很多。而动态脑功能连接分析的一个热点在于大脑亚稳态动力学的研究。在神经活动的动态过程中，大规模脑区以高度模块化的形式维持暂时性稳定的状态，这些状态以快速且明显的转变相互过渡，使得大脑从一种类稳定的功能态转变为另一种类稳定的功能态，这是静态功能连接分析所不具备的优势。如Marion 等[23]的研究中指出路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者的一些大脑功能改变可以通过动态功能连接检测到，但不能通过静态功能连接检测到。

基于各种神经功能性信号（如fMRI、MEG、EEG等），通过STW、小波变换、SL 算法等动态功能连接算法来计算动态脑功能连接矩阵，构建脑网络，分析脑网络相关属性的变化，还可以聚类分析主要的动态脑功能连接模式及其之间的交互模式特征和时间特性，分析患者与健康人在网络交互模式和动态变化上的差异，与静态功能连接分析相互验证、相互补充，探索其生理意义，进一步研究神经精神疾病的病理及生理学机制。

3.1 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）

AD 是一种神经退行性疾病，以认知功能和记忆功能的损伤为特征，是导致老年人群痴呆症最流行的原因之一。Córdova-Palomera 等[24]使用静息态fMRI 对AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、主观认知障碍（subject cognitive impairment，SCI）3 种痴呆亚型组进行局部的静态功能连接和动态功能连接分析，发现与MCI 和SCI 相比，AD 在静态功能连接（壳核、背侧和默认模式网络）和动态功能连接（额叶、颞叶和默认模式网络）方面均表现出功能耦合改变，且全脑网络亚稳态降低。这与Hellyer 等[25]关于AD 患者的动态功能连接研究结果吻合，亚稳态降低与大脑结构连接损伤、认知灵活性降低和信息处理中断有关。在静态功能连接分析的多项研究[1，26-27]中发现，AD 的功能性脑网络表现出小世界属性的丧失，其特征是左右海马区的聚类系数显著降低、更短的特征路径长度，表明局部连接中断。Engels 等[28]采用MEG 信号研究发现，AD 脑区之间的连通性降低主要发生在左半球，涉及顶叶和额叶区域，而脑区内连通性减少主要体现在额部和顶叶区域，特别是在右半球。Quevenco 等[29]研究老年被试的大脑动态功能连接和长期认知表现的可变性之间的关系，基于静息态fMRI，采用STW 算法发现，动态脑功能连接的改变是老年AD 亚临床型的记忆能力低下和遗传风险低的一种重要特征。

3.2 精神分裂症（schizophrenia，SZ）

SZ 通常被认为是大规模大脑网络各组成部分之间的连接障碍，可以认为是各种退化、发育或遗传机制造成的[30]。先进行滑动窗口功能连接估计的计算，再通过如K-means 的聚类方法提取动态功能连接模式，是SZ 动态功能连接研究中应用最广泛的流程[31-33]。这种方法可以根据动态功能连接状态的动态发生和连接强度来检测SZ 组和健康对照组之间的差异，捕捉到相关网络或神经集群相互作用的时变性，这是静态分析无法描述的。Du 等[8]和Lynall 等[30]研究显示，SZ 患者功能网络的内侧顶叶、运动前区、扣带回和右眼窝额叶皮质节点的局部耦合程度和聚类程度显著。空间上，SZ 患者跨网络连接较弱，尤其是皮质下连接（丘脑连接障碍）[33]以及默认模式网络（default mode network，DMN）与其他静息态脑网络之间的联系以及DMN 的网络内连接中断。Du 等[34]基于静息态fMRI 采用STW 算法计算动态DMN，发现与SZ 组相比，健康对照组的动态DMN 具有更稳定、更强的功能连通性。在动态图测度方面，SZ 组的连通性强度、聚类系数、全局效率和局部效率均低于健康对照组。Guo 等[35]收集116 个受试者的fMRI 数据，采用动态STW 连接算法研究SZ 患者与其兄弟姐妹全脑动态功能连接的时变性，发现SZ 患者的楔前叶脑网络高度不稳定，这表明楔前叶的动态功能连接在SZ 患者的临床表达中发挥了作用。Giorgio 等[11]基于滞后相位同步方法对77 例SZ 患者和78 例健康对照组的EEG 数据进行源功能连接（source functional connectivity，SFC）分析，探索服药SZ 患者病程长短的功能连接差异，其发现：（1）在δ 和θ 波段，与短病程相比，长病程额叶区域的波带连通性更高；（2）在α 波段，额叶区域的EEG-SFC 显示，SZ 患者较健康对照组低，长病程与短病程无差异；（3）在γ 波段，短病程比长病程和健康对照组有更大的连通性值。

3.3 重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）

MDD 是一种以显著持久的心境低落为主要临床特征的精神疾病[36-37]。Leistedt 等[38]基于EEG 信号、采用SL 算法，结合图论对MDD 患者的睡眠功能网络进行研究，发现MDD 患者睡眠功能网络的特点是功能重组，整体同步水平较低，小世界属性缺失，θ和δ 波频段的路径长度显著降低，而聚类系数无显著变化。Mumtaz 等[39-40]先后采用SL 功能连接算法和小波分析算法，结合Logistic 回归模型研究基于EEG的抗抑郁药物治疗效果，发现从治疗前后EEG 数据中提取的额颞叶中包含δ 和θ 频段的显著小波系数可以预测MDD 患者的抗抑郁治疗效果。此发现与Olbrich 等[41]的研究发现一致：MDD 的特点之一是大脑额叶区域的EEG 功能连接增强。Orgo 等[42]采用SL算法估计来研究MDD 患者大脑功能连接的性别差异，发现男性MDD 患者在θ 和β 频带上的SL 值明显比健康对照组高，在θ 频带上明显比女性MDD 患者高。刘楚[20]基于MEG 的α 频段运用小波一致性方法和优化球类聚类方法对MDD 患者的动态功能连接模式进行分析，发现MDD 的默认模式网络、额顶网络和警醒网络的脑区呈现明显的模块化和局部耦合的趋势，体现了MDD 患者全脑信息交互紊乱、局部信息交互强烈的特征。Mumtaz 等[43]采用基于EEG 的SL 特征，结合支持向量机（support vector machine，SVM）、逻辑斯蒂回归（logistic regression，LR）和朴素贝叶斯（naive Bayes，NB）等分类模型，在对MDD 患者和健康对照组的实验中分别得到98%、91.7%、93.6%的分类准确率，验证了SL 算法是一种很有前景的MDD 诊断方法。

3.4 其他神经精神疾病

Wee 等[44]设计了一个基于估算时变网络的疾病识别框架，结合STW 算法、融合的LASSO（least absoulute shrinkage and selection operator）正则化稀疏学习算法和图论分析来处理fMRI 数据，计算功能网络连接强度，发现包含时间动态变化的静息态fMRI 扫描信息对于提高MCI 患者的诊断准确率具有重要意义。Jun 等[10]利用隐马尔可夫模型对单个感兴趣区域的时变BOLD 信号波动建模，利用整个大脑感兴趣区域的估计概率作为特征，构建了一个分类器，可以在个体水平上区分自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）和典型发育障碍（typical developmental disorder，TDD）患者。类似地，Sourty 等[45]提出了积隐马尔科夫模型（product hidden Markov models，PHMM），并应用在一组静息态网络（resting state networks，RSNs）的动态功能连接估算上，发现DLB 患者的2种视觉网络（枕侧-顶-额网络和枕中-额网络）与右侧额顶叶控制网络之间的依赖性比健康对照组低。对于帕金森病（Parkinson’s disease，PD），Zhu 等[46]采用STW 算法对PD 患者和健康对照组的静息态fMRI 数据进行了研究，发现PD 患者在中枢前区和中枢后区（感觉运动网络）、枕中回（视觉网络）、壳质（皮层下网络）和小脑的结节变异性均高于健康对照组。此外，在亚网络层面，PD 患者的皮层下网络、显著网络和视觉网络的网络内变异性更大，网络间变异性分布在多个亚网络对之间。

4 结语

大脑的动态功能连接研究提供了一种新的视角和手段去观察和探索大脑神经活动在时间及空间不同层次上的变化特性，如大脑亚稳态动力学的研究，这是静态功能连接研究所不能做到的。STW 算法、小波变换分析、SL 算法3 个主要的动态脑功能连接分析方法适用于处理不同的神经功能信号，STW 算法在fMRI 上应用广泛，小波变换分析和SL 算法对于MEG、EEG 信号分别有着优良的降噪性能和追踪复杂神经系统活动信号周期性变化的独特优势。当然，目前的动态脑功能连接研究尚存在一些争议或局限性：一是现有的动态脑功能连接分析手段主要是依据体现脑部电磁信号的EEG、MEG 以及体现生理代谢信息的fMRI的BOLD 信号，但这些其实都不是神经元活动的直接表现，数据的真实科学性还有待理论验证。此外MEG 信号主要集中在大脑表面皮层，对于深部脑区，如杏仁核、丘脑等脑区难以采集到完整的信号信息，可结合fMRI 等信号进行多模态影像分析。二是在动态脑功能连接分析中，新的模型和方法层出不穷，对各种神经精神疾病研究的结果也呈现整体相似、局部相悖的特点，但对各结果目前还没有统一比较的方案。因此，基于科学的假设和模型，选择有效的流程，得出可靠、重复性较高的结果，才能体现不同数据来源及不同分析方法的研究工作之间得出的各结论的可信度和可解释度。三是目前对多个脑网络间动态交互模式的研究大多停留在定义和分辨各个模式上，模块之间动态交互模式的定义方法层出不穷，但并未归纳出这些模式在出现、消失、周期性变化中的规律，不能科学有据地分析这些模式在临床上代表的生理意义。综上所述，动态脑功能连接分析在神经精神疾病的病理研究、生理机制、临床应用上展现出了蓬勃的发展势头，结合可靠性检验、机器学习等方法，将大大开拓其对于神经精神疾病的研究。