于清扬，谷 鹏，孙洪涛，袁 飞，张 泉*

（1.武警后勤学院，天津300309；2.武警特色医学中心医学影像科，天津300162；3.武警特色医学中心神经外科，天津300162）

0 引言

原发性三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种严重的神经源性疼痛障碍，以单侧（右侧多发于左侧）面部阵发性的电击样剧烈疼痛为特点，被称为“天下第一痛”[1]。关于TN 的发病机制，最普遍接受的理论是神经血管压迫学说，即三叉神经入脑干区与桥前池内血管发生局部压迫引起三叉神经脑池段脱髓鞘[2-3]。既往研究发现，TN 患者不仅存在三叉神经脑池段脱髓鞘，还可能伴有全脑白质微观结构受损[4-5]。但是，这些研究大多针对右侧原发性TN，而左侧原发性TN 发病率较低，其是否也导致患者脑白质微结构改变尚不明确。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种广泛应用于研究脑白质纤维束走行的定量磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）分析技术，适合作为研究脑白质微观结构的无创检查及分析方法[5-7]。本研究旨在运用基于纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法对左侧原发性TN 患者全脑DTI 数据进行多参数分析，在体素水平上评价脑白质髓鞘完整性，进一步探讨TN 患者脑白质微观结构改变的病理生理学机制，并结合视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）与临床病程评估疼痛强度及疾病持续时间与脑白质受损程度之间的关系。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集2014年1月至2018年6月武警特色医学中心神经外科收治并接受微血管减压术（microvascular decompression，MVD）治疗的左侧原发性TN 患者（患者组）30 例（男性13 例、女性17 例，年龄37～82 岁）。入组标准：（1）符合国际头痛疾病分类标准的原发性TN[8]；（2）右利手；（3）病程超过1 a；（4）无其他精神疾病、脑肿瘤、脑血管病、脑外伤及其他可引起脑白质病变的全身性疾病；（5）无毒品及其他药物滥用史；（6）无MRI 检查禁忌证，如幽闭恐惧症及体内金属植入物等。在TN 患者接受MRI 检查的同时，记录TN 首次发作至接受MRI 检查之间的病程，并使用VAS 量表评估患者的疼痛强度。

招募与患者组年龄、性别及文化程度相仿的健康志愿者（对照组）30 例（男性11 例、女性19 例，年龄41～71 岁），2 组之间年龄、性别分布差异无统计学意义P＞0.05）（见表1）。本研究经武警特色医学中心伦理委员会批准同意，且全部TN 患者和健康志愿者均签署知情同意书。

表1 2组临床资料

1.2 检查方法

使用德国SIEMENS Magnetom Verio 3.0T 超导型MRI 仪，12 通道头部线圈，采用SE-EPI 序列获得全脑DTI 图像，扫描参数：重复时间（repetition time，TR）8 000 ms，回波时间（echo time，TE）95 ms，视野256 mm×256 mm，矩阵128×128，重建矩阵256×256，体素大小2 mm×2 mm×3 mm，翻转角度90°，层厚3 mm，层间距0 mm，并行采集因子2，激励次数4，采集64 个非共线方向的扩散敏感梯度图像（b=1 000 s/mm2），同时采集无扩散加权图像（b=0 s/mm2）。

1.3 DTI 数据预处理

采用牛津大学图像处理软件FSL v.5.0.11（FMRIB软件库；http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）中的FDT 工具包进行预处理，具体步骤：（1）使用MRIcron 中dcm2nii工具将DTI 数据转换为4D NIFTI 格式；（2）使用Eddy current 工具进行头动和涡流伪影校正；（3）使用BET工具去除头皮、颅骨等非脑结构组织；（4）使用DTIFIT工具解算出每个受试者DTI 各项指标：各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）和径向扩散系数（radial diffusivity，RD）。

1.4 基于纤维束示踪的空间统计分析

采用FSL v.5.0.11 中的TBSS 工具包对患者组与对照组的FA、MD、AD、RD 进行配准统计，具体步骤：（1）将每个受试者的FA 图像与FMRIB58-FA 模板对齐后，非线性配准到蒙特利尔神经学研究所标准空间模板（MNI-152）上；（2）建立平均FA 图和平均FA 骨架图（阈值为0.2）；（3）将每个受试者的标准空间FA 图分别投射到平均FA 骨架图上，生成个体FA 数据；（4）分别对每个受试者的MD、AD 和RD参数进行上述步骤；（5）使用Glm 工具进行双独立样本t 检验设计（患者组与对照组），将年龄和性别作为协变量；（6）使用Randomize 工具对DTI 各项指标数据分别进行体素水平的全脑非参数统计阈值比较（随机置换值为5 000，阈值为0.2），结果使用整体错误校正方法（family wise error，FWE）进行多重比较校正（P<0.05），获取白质纤维束差异区；（7）使用atlasquery 工具在霍普金斯大学脑模板（ICBM-DTI-81 White-Matter Labels）上定位白质差异区[9]。

1.5 统计学分析

应用SPSS 25.0 统计软件分析数据，2 组之间年龄分布采用独立样本t 检验进行比较，性别分布采用χ2检验进行比较。分别提取体素＞10 的白质差异区DTI 各项指标平均值，将性别与年龄作为协变量，采用偏相关方法分析DTI 指标平均值与临床变量（VAS、病程）之间的相关性，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DTI 指标分析

（1）FA 值：与对照组相比，患者组的胼胝体膝部、胼胝体体部、右上侧放射冠、右前侧放射冠FA 值均显著降低（P<0.05，FWE 校正）[如图1（a）所示]；（2）RD 值：与对照组相比，患者组的胼胝体膝部、胼胝体体部、胼胝体压部、右前侧放射冠、左前侧放射冠、右上侧放射冠、右后侧放射冠RD 值均显著增高（P<0.05，FWE 校正）[如图1（b）所示]；（3）MD 值和AD值：患者组和对照组的MD 值和AD 值无显著性差异（P>0.05，FWE 校正）。

图1 患者组与对照组比较的DTI 各项指标差异纤维束

2.2 相关性分析

患者组FA 差异脑区主要位于右前侧放射冠，RD 差异脑区主要位于左前侧放射冠和胼胝体体部。右前侧放射冠FA 值与VAS 呈负相关（r=-0.445，P=0.018）[如图2（a）所示]，与病程无显著相关性；左前侧放射冠RD 值与VAS 呈正相关（r=0.471，P=0.011）[如图2（b）所示]，与病程无显著相关性；胼胝体体部RD 值与VAS 及病程均无显著相关性（见表2）。

图2 左侧原发性TN 患者右前侧放射冠的FA 值及左前侧放射冠的RD 值与VAS 评分的相关性分析

3 讨论

3.1 DTI 分析方法

本研究采用了TBSS 分析方法，对比基于体素的分析方法（voxel based analysis，VBA）及基于感兴趣区（regions of interest，ROI）的分析方法，TBSS 分析方法有一定的优势[10-11]。VBA 需要对每幅图像进行标准化和平滑处理，而TBSS 使用精确的非线性配准避免了这2 个限制，最大限度地减少了部分容积效应[12]；ROI 分析方法需要研究者手动勾画ROI 的范围，主观性强且可重复性差，而TBSS 将个体纤维束的FA 值投射到新创建的“平均FA 骨架”上，从而更加准确定位脑白质微观结构的异常脑区。DTI的各项扩散指标包括FA、MD、AD 和RD。既往研究发现，脑白质纤维束FA 和MD反映脑白质结构完整性，AD 反映轴突的完整性，RD 反映髓鞘的完整性和厚度[13]。FA 值降低表示脑白质纤维束的完整性受损，其原因包括脱髓鞘、轴突损伤和神经胶质增生，RD 值增高则提示髓鞘脱失或完整性受损[14]。

表2 左侧原发性TN 患者DTI 指标改变与病程及VAS 的相关性

TBSS 分析方法已经广泛应用于各类神经系统疾病的脑白质微观结构研究，如帕金森病、抑郁症、偏头痛等[15-17]。本研究使用TBSS 分析方法，揭示了左侧原发性TN 患者组的脑白质FA 值及RD 值存在显著异常。

3.2 左侧原发性TN 患者脑白质DTI 指标改变

本研究发现左侧原发性TN 患者的胼胝体膝部、胼胝体体部、右上侧放射冠、右前侧放射冠FA值均显著降低，胼胝体膝部、胼胝体体部、胼胝体压部、右前侧放射冠、左前侧放射冠、右上侧放射冠、右后侧放射冠RD 值均显著增高。存在显著性差异的脑区主要位于患者的右侧大脑半球。Liu 等[4]研究发现，右侧原发性TN 患者组与对照组相比，存在广泛FA 值降低及RD 值增高的脑区，且主要位于左侧大脑半球的脑白质。本研究结果与既往研究相符，提示TN 患者可能发生对侧大脑半球脑白质纤维束受损，这些损害常被认为是认知功能受损的结构性基础。

Desouza 等[1]研究报道，右侧原发性TN 患者的胼胝体膝部、胼胝体体部、胼胝体压部FA 值减低9%，而RD 值升高16%。胼胝体由连接额叶的前纤维和连接顶、颞及枕叶的后纤维组成，是连接双侧大脑半球最主要的脑白质纤维束，在双侧大脑半球之间起到快速信息传递的重要作用，负责整合认知、感觉和运动信息等功能[18-19]。本研究发现，左侧原发性TN 患者胼胝体膝部、体部FA 值降低、RD 值升高，胼胝体压部RD 值升高，提示左侧原发性TN患者在感觉信息传递及认知整合功能方面可能存在异常。

3.3 左侧原发性TN 患者脑白质受损与临床变量的相关性

偏相关分析显示，左侧原发性TN 患者的右前侧放射冠FA 值与VAS 呈负相关，即左侧原发性TN 患者疼痛症状越明显，该脑区白质纤维束受损越严重；左侧原发性TN 患者的左前侧放射冠RD 值与VAS呈正相关，提示疼痛症状越强烈，该脑区髓鞘脱失越显著。放射冠从内囊发出，与额顶叶皮质区相连接，负责大脑半球内部的感觉信息传导[20]。本研究发现，放射冠DTI 指标改变与疼痛程度具有显著相关性，提示其可能与痛觉信息的传导有密切关系。

综上所述，本次研究运用TBSS 分析方法发现左侧原发性TN 患者存在广泛的对侧半球脑白质纤维束改变，以脱髓鞘改变为主。放射冠FA 值和RD 值改变与TN 患者疼痛程度呈显著相关，可以作为评估左侧原发性TN 患者疼痛强度的影像学标志物。本研究的局限性：（1）单中心横断面研究，样本量不足可能导致相关分析无法承受多重比较校正；（2）所有患者均在服用TN 治疗药物卡马西平，抗癫痫药对脑结构的影响尚不清楚。下一步的研究需要收集更多的样本量，并避免药物的影响。