于俊杰，刘惠娜，赵先兰

(郑州大学第一附属医院 妇产科，河南 郑州 450052)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是产科较为常见的妊娠期特发性疾病，也是导致母婴发病和死亡的重要原因之一。HDP的病因目前还未明确，近年来研究表明其发病机制与胎盘滋养细胞功能异常及血管内皮细胞的损伤有关[1]。目前，孕中期进行血清标志物检测已逐渐成为多家医院妇产科的常规产检项目，如能利用孕中期血清学筛查资源对其进行预测，不失为一种简便、经济的筛查方法。为此，本研究对在郑州大学第一附属医院妇产科就诊的30例HDP孕妇和同期79例健康体检的孕妇资料进行回顾性分析，探讨游离β-人绒毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin，fβ-hCG)、血浆抑制素A( inhibin A，INH-A)及雌三醇(estriol，uE3)的水平变化与HDP的相关性，为临床上预测HDP的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年12月至2018年12月在郑州大学第一附属医院妇产科就诊的30例HDP孕妇(HDP组)和同期79例健康体检的孕妇(正常妊娠组)资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄<35岁，单胎妊娠，胎儿无染色体及结构异常，黄种人，无不良嗜好，自然受孕。排除标准：多胎妊娠，流产，死胎，临床资料缺失，失访，心脏病，糖尿病，慢性肝、肾疾病，自身免疫性疾病等。入组时采集完整的病史并核实孕周，孕周按末次月经或超声计算，随访至产后3个月，跟踪新生儿结局。研究均获得孕妇本人同意，并自愿签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 诊断标准HDP诊断标准严格按照谢幸主编的《妇产科学》第9版，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期和妊娠合并慢性高血压。

1.3 标本收集选择符合条件的孕妇，妊娠16～20周时抽取空腹静脉血5 mL，分离血清后置于2～8 ℃冰箱内保存，1周内检测fβ-hCG、INH-A、uE3的水平。

1.4 实验试剂与仪器采用时间分辨荧光免疫分析法，试剂由广州市丰华生物工程有限公司生产，试验由专人严格按照说明书进行操作。

1.5 观察指标比较两组孕妇血清fβ-hCG、INH-A、uE3水平，分析各血清指标与妊娠结局的相关性。

2 结果

2.1 两组孕妇血清指标检测水平HDP组fβ-hCG、INH-A水平高于正常妊娠组，uE3水平低于正常妊娠组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组孕中期血清fβ-hCG、INH-A、uE3水平 比较

注：fβ-hCG—β-人绒毛膜促性腺激素；INH-A—血浆抑制素A；uE3—雌三醇。

2.2 各血清指标与妊娠结局的相关性分析HDP组分娩孕周平均为(32.00±8.48)周，新生儿出生体质量平均为(1.75±0.66)kg，1 min Apgar评分平均为(8.72±2.37)分；正常妊娠组分娩孕周平均为(38.58±9.26)周，新生儿出生体质量平均为(3.66±2.01)kg，1 min Apgar评分平均为(9.36±3.21)分；孕16～20周时，血清fβ-hCG水平与新生儿1 min Apgar评分呈负相关(P<0.05)，即fβ-hCG水平越高，1 min Apgar评分越低；血清INH-A水平与新生儿出生体质量及1 min Apgar评分呈负相关(均P<0.05)，即INH-A水平越高，新生儿出生体质量越低，1 min Apgar评分越低；血清uE3水平与分娩孕周呈正相关(P<0.05)，即uE3水平越高，分娩孕周越大。见表2。

表2 各血清指标与妊娠结局的相关性分析

注：fβ-hCG—β-人绒毛膜促性腺激素；INH-A—血浆抑制素A；uE3—雌三醇。

3 讨论

3.1 妊娠期胎盘的变化及机制胎盘是孕妇在妊娠期产生的一种特有器官，胎盘娩出后，孕妇HDP的症状可明显缓解或治愈。顾玮等[2]提出，葡萄胎及腹腔妊娠的孕妇也可发生子痫前期症状，胎盘滋养细胞恰恰是疾病发生的关键环节。HDP发病机制可能与“胎盘浅着床”这一学说有关[3]，即在正常的胎盘形成中，滋养叶细胞沿螺旋小动脉逆行浸润，且逐渐替代螺旋小动脉管壁平滑肌细胞及内皮细胞，深达子宫壁浅肌层。HDP孕妇滋养细胞仅达蜕膜层，浸润过浅导致螺旋小动脉重铸不足，从而使胎盘血流量减少，胎盘缺血缺氧性改变，炎症免疫过度被激活，血管内皮细胞受损从而引发疾病的发生。研究表明，当血管内皮细胞受损时，HDP孕妇中多种血清标志物水平也发生改变，且部分标志物水平的变化要早于临床症状的出现[4]。因此，可采用多种血清标志物对HDP进行早期筛查，以期预测HDP的发生。

3.2 血清fβ-hCG与HDP的相关性HCG是分子量为36 700的一种糖蛋白，由α和β两个亚单位组成。HCG与TSH 具有相同的α亚基，HCG可以与TSH的受体结合，从而刺激甲状腺激素的分泌，但β亚基却是HCG所特有的，且特异性很强，在血清中具有稳定性好，灵敏度高的特点[5]。β-hCG是由胎儿及胎盘共同合成，主要存在于合体滋养细胞中，由于胎盘滋养层直接与母血相通，孕妇血清β-hCG可直接反映胎盘的功能。研究表明，合体滋养层分泌的β-hCG水平在整个孕期都很低，但当胎盘缺血缺氧时，滋养叶细胞也出现缺血缺氧的症状，从而引起合体滋养层局部细胞变性坏死，而细胞滋养层发生增殖及分裂增加，且在72 h内增殖的细胞滋养层迅速变为合体滋养层，从而产生大量的HCG[6]。研究表明，妊娠15周时，子痫前期的发生与母体血清高水平的HCG有关[7]。本研究结果中，孕中期HDP组孕妇血清β-hCG水平高于正常妊娠组，且两组间的差异有统计学意义，与上述理论相符。因此，当早期子宫-胎盘慢性缺血缺氧时，通过异常增高的HCG水平，可对HDP的发生作出早期预测，从而做好预防和疾病管理。

3.3 INH-A与HDP的相关性INH-A是由α和β两种亚基组成的一种糖蛋白，在妊娠期间，主要来源于胎盘的合体滋养层[8]，能够调节胎盘滋养细胞的分化和浸润功能。在孕早期INH-A开始上升，孕10～12周达到高峰并逐渐下降，孕中期浓度基本保持不变。当胎盘缺血缺氧时，合体滋养层大量生成，释放出更多的INH-A。本研究结果中，HDP组孕妇血清INH-A水平高于正常妊娠组，与上述理论相一致，验证了INH-A可作为预测HDP发生的重要血清指标之一。

3.4 血清uE3与HDP的相关性雌激素是一种甾体激素，正常妊娠过程中，随着孕周的增加，雌激素水平也不断地上升。妊娠早期雌激素主要由卵巢黄体产生，妊娠10周以后主要由胎盘合成。胎盘合成的uE3不经孕妇的肾脏排泄，约90%来源于胚胎肾上腺，10%来源于母体，因此血清 uE3水平可用于判断胎盘功能。在血液中，未与特异性蛋白结合的游离雌激素被组织所摄取，防止雌激素在肝中被分解，从而延长发挥雌激素的生物学效应，因而检测血尿中的uE3在临床上更有价值。研究表明，血清uE3水平的降低，预示着妊娠不良结局的发生，包括HDP的发生[9]。当出现HDP时，随着孕妇血压的增高，全身小血管痉挛导致血管管腔狭窄及胎盘血流灌注不足，胎盘功能严重受损，胎盘合成雌激素能力下降，进一步降低了uE3水平[10]。本研究结果亦显示，孕16～20周时HDP组孕妇uE3水平较正常对照组降低，与上述研究一致。

3.5 fβ-hCG、INH-A及uE3与妊娠结局的相关性当出现HDP时，孕妇各脏器血流灌注减少，全身小血管痉挛，胎盘功能受到影响，由胎盘和胎儿分泌的物质也发生相应的变化，因此测定血清fβ-hCG、INH-A及uE3水平可在一定程度上反应胎盘功能，预测与不良妊娠结局的相关性。fβ-hCG可与子宫动脉内皮细胞和平滑肌细胞上的受体结合，降低血流阻力，对母胎有保护作用。INH-A与fβ-hCG关系密切，可能与INH-A与fβ-hCG都来自胎盘的合体滋养层有关，且INH-A可反馈调控胎盘局部调节轴中的GnRH和fβ-hCG等激素的释放，从而影响胚胎生长发育[11]。血清uE3水平可判断胎盘功能，当uE3水平下降时，预示着胎盘功能受损，胎儿预后不良。HDP可造成早产、宫内发育迟缓、增加低出生体质量儿的比例，同时对新生儿心血管系统、呼吸系统、内分泌系统、神经发育系统造成损害。本研究中，血清fβ-hCG水平与新生儿1 min Apgar评分呈负相关即fβ-hCG水平越高，1 min Apgar评分越低；血清INH-A水平与新生儿出生体质量及1 min Apgar评分呈负相关，即INH-A水平越高，新生儿出生体质量越低，1 min Apgar评分越低；血清uE3水平与分娩孕周呈正相关，即uE3水平越高，分娩孕周越大。对比两组平均分娩孕周、新生儿体质量及1 min Apgar评分可知，HDP组的新生儿预后远不如正常妊娠组。

综上所述，fβ-hCG、INH-A及uE3对HDP的筛查均存在一定的预测价值，可为临床工作中HDP的早发现提供参考。本研究仍有一些不足，首先，本研究样本量较少，今后的研究需要大样本数据。其次，本研究仅对血清指标进行单独检测，未对多种血清指标进行联合检测，筛查的敏感度和特异度都较低。在工作中，临床医生应联合其他血清标志物及彩色多普勒超声等辅助检查，提高筛查的敏感度和特异度，尽可能做到HDP的早发现、早干预、早治疗。