张 菊

辽宁省辽阳市中心医院肾内科（辽阳111000）

肾病综合征（Nephrotic syndrome，NS）是继发或原发于肾脏疾病而引发的症候群，临床主要表现为大量蛋白尿、高胆固醇血症、低蛋白血症及水肿等［1］。糖皮质激素是临床治疗NS的主要用药，但约40%患者存在激素依赖性，10%～15%会出现激素抵抗作用，且长期使用会引发继发性感染及股骨头坏死等并发症，影响患者预后［2－3］。越来越多研究证实，免疫抑制剂与激素联合用于各类NS治疗中临床效果确切［4－5］。昆仙胶囊是补肾通络、祛风除湿类中成药物，具有一定免疫调节功效［6］。鉴于此，笔者将昆仙胶囊应用于NS患者治疗中，观察患者临床治疗效果及血清IFN－γ和IL－21水平改善情况。现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2018年1月至2019年6月在本院接受诊治的87例原发性NS患者为研究对象。纳入标准：符合NS诊断标准［7］，并经实验室及肾穿刺活检等检查确诊；≥18岁；近3个月内未接受过激素及免疫调节类药物治疗；非孕期或哺乳期女性。排除标准：合并严重心肝肺功能障碍性疾病；合并感染或肾衰竭或肿瘤；狼疮肾炎、糖尿病肾病、过敏性紫癜性肾炎等继发性NS；过敏体质；诊疗依从性差。通过随机投掷硬币方式将患者分为两组：对照组41例中，男23例，女18例；年龄22～71岁，平均（46.17±10.55）岁；病程6个月至3.5年，平均（1.42±0.69）年。观察组46例中，男28例，女18例；年龄25～73岁，平均（46.51±10.47）岁；病程8个月至3.58年，平均（1.35±0.73）年。两组患者上述基础资料间比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法 入组患者均接受常规健康教育，饮食、睡眠、活动指导，调脂、尿蛋白及消肿等对症处理等。对照组在常规处理基础上服用他克莫司胶囊（国药准字 H20084514），初始剂量0.03～0.06mg（kg·d），2次／d，饭前1h或饭后2h服用，之后依据患者血药浓度调节药物服用剂量。研究组常规处理基础上服用昆仙胶囊和他克莫司胶囊：昆仙胶囊（国药准字Z20060267），0.6g／次，3次／d，餐后服用；他克莫司胶囊用法用量同对照组。两组均持续服药治疗12周。

3 观察指标 ①测定两组治疗前后肾功能指标及总胆固醇（TC）：收集两组24h尿液，双缩脲比色法测定24h尿蛋白（UTP）；采集空腹状态下肘静脉血样3～5ml，离心，溴甲酚绿法测定血清白蛋白（ALB），苦味酸法测定血肌酐（Scr），速率法测定尿素氮（BUN），酶法测定TC，所用试剂盒均购自于合肥莱尔生物科技有限公司，仪器为德国WTW BOD5Oxitop IS12生化分析仪。②测定两组治疗前后血清干扰素－γ（IFN－γ）和白细胞介素－21（IL－21），采集空腹肘静脉血样3～5ml，离心，酶联免疫吸附法测定IFN－γ、IL－21，试剂盒购江苏宝莱生物科技有限公司。③记录两组服药不良反应发生情况。

4 疗效评价 依照文献标准评估两组临床效果［8］，完全缓解：水肿等临床症状体征完全消失，连续3次测定尿蛋白均呈阴性或UTP低于0.1g，镜检显示尿红细胞消失，尿沉渣计数在正常范围内，ALB水平恢复至35g／L以上，血三酰甘油、TC水平基本在正常范围，肾功能正常；基本缓解：水肿等临床症状体征基本消失，连续3次测定尿蛋白含量减少1～2个“＋”以上，UTP维持在0.1～0.5g，血清ALB维持在30～35g／L，血三酰甘油、TC水平接近正常范围，肾功能正常或基本正常；有效：水肿等临床症状体征有所好转，尿蛋白含量持续减少1个“＋”，或UTP维持在0.51～2.00g，血三酰甘油、TC水平及肾功能较治疗前有所改善；无效：水肿等临床症状体征无明显好转，UTP＞2.00g，肾功能无改善。

5 统计学方法 选用SPSS20.0统计学软件。计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验／Fisher精确值法；等级资料以率（%）表示，组间比较采用秩和检验；计量资料以（±s）表示，组间和组内比较采用t检验。均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组临床效果对比 持续用药治疗12周后，观察组完全缓解16例，基本缓解22例，有效17例，无效1例；对照组完全缓解8例，基本缓解13例，有效12例，无效8例。两组临床效果间比较差异具有统计学意义（Z＝2.059，P＜0.05）。

2 两组肾功能指标及TC含量变化比较 见表1。治疗前，两组肾功能指标UPT及血清ALB、Scr、BNU及TC含量间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组UPT及血清Scr、BNU、TC含量均明显下降，血清ALB含量明显增加（P＜0.01）；且组间对比，观察组治疗后UPT及血清Scr、BNU、TC含量明显低于对照组，血清ALB含量明显高于对照组（P＜0.01）。

表1 两组肾功能指标及TC含量变化比较

3 两组血清IFN－γ和IL－21含量比较 见表2。两组IFN－γ和IL－21含量间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组IFN－γ和IL－21含量均明显下降（P＜0.01）；且组间对比，观察组治疗后IFN－γ和IL－21含量明显低于对照组（P＜0.01）。

4 两组安全性比较 对照组1例一过性高血压，1例头痛、失眠，1例恶心，1例白细胞增生，1例肾损伤，2例感染，1例糖耐异常，总不良反应发生率为19.51%（8／41）；观察组仅1例出现肝功能异常，1例腹胀恶心，不良反应发生率为4.35%（2／46）。观察组不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.01）。

表2 两组血清IFN－γ和IL－21含量比较（pg／ml）

讨 论

肾病综合征是神内科常见病症之一，是肾小球对血浆蛋白的滤过功能异常，导致大量血浆蛋白随尿液外排而出现的生理病理性改变综合征。目前，临床关于NS具体病因病机尚未完全清楚，但多数学者认为其发生与机体免疫功能紊乱有直接关系。临床常用的激素及免疫抑制剂类药物在缓解NS患者症状方面可快速发挥作用，但容易发生病情反复，且长期使用引发严重并发症及肾损伤。

他克莫司属于新一代的钙调磷酸酶抑制剂，广泛应用于肝肾移植排斥反应治疗中，在抑制T淋巴细胞活化和Th依赖性B细胞增生，调节IFN－γ、白介素等细胞因子及受体表达等方面具有显著效果［9］。多项临床研究指出，他克莫司可有效缓解NS患者临床症状体征，减少ALB外排，改善患者肾功能，不良反应及随访复发率显著降低［10－11］。但也有报道指出，他克莫司治疗NS临床有效率虽可达77.5%，但不良反应发生率较高，会加重肾脏的免疫损伤［12］。昆仙胶囊类风湿关节炎治疗中常用的中成药物，由昆明山海棠、枸杞、淫羊藿及菟丝子4味中草药精制而成［13］。昆明山海棠为雷公藤属中药，与雷公藤具有相似的活性成分，对机体细胞免疫和体液免疫均具有较强调节作用，可广泛应用于肾小球疾病治疗中；但同时雷公藤会导致机体白细胞减少、食欲下降、性腺功能抑制，引发肝功能损伤。昆仙胶囊采用大孔树脂的分离纯化作用，去除昆明山海棠中高毒成分，保留浓缩抗炎及免疫抑制成分。现代药理研究证实，昆明山海棠具有抑制肾小球系膜增殖，清除肾小球基底膜沉积的免疫复合物，调节肾小球通透性，减少炎症细胞浸润，减少ALB外排，从而预防肾小球硬化，改善肾功能的功效［14］，此外其还具有广泛的免疫抑制及炎症介质表达调节作用；枸杞不仅具有双向免疫调节作用，且其活性成分淫羊藿苷［15］和黄酮［16］等活性成分可通过保护机体抗氧化酶活性，清除肝脏部位氧自由基，抑制转化生长因子β1（TGF－β1）蛋白表达等，改善大鼠的肾脏损伤；菟丝子不仅可提升机体造血功能，且可通过提高肾缺血再灌注损伤大鼠超氧化物歧化酶活性，改变线粒体膜流动性，纠正肾脏自由基代谢紊乱，发挥肾功能保护作用［17］；此外其醇提物还可改善肾阳虚证大鼠的细胞及免疫功能［18］。同时，枸杞和菟丝子对昆明山海棠的生殖毒性具有拮抗作用。本研究结果显示，治疗12周后，观察组临床效果显著优于对照组，UPT及血清血清ALB、Scr、BNU及TC含量明显低于对照组，血清ALB含量明显高于对照组，不良反应发生率低于对照组，与陈婷等［19］研究结果相似。表明昆仙胶囊在抑制NS患者肾脏免疫损伤，改善肾功能，促进肾功能恢复方面效果显著，且安全性高。

IFN－γ是Th1细胞和自然杀伤细胞分泌的细胞因子，可增强多种细胞表面分子表达，介导细胞炎症及免疫反应。研究发现，IFN－γ在诱发及促进肾小球功能损伤中扮演重要角色，其可促进肾小球巨噬细胞及产氧离子增殖，增强TGF－β1基因表达，从而促进蛋白尿形成和肾小球系膜增生，同时促使胞外基质沉积，促进肾小球硬化［20－21］。IL－21是活化的 CD4＋T 淋巴细胞合成的Ⅰ型细胞因子，选择性表达于淋巴组织中，参与机体获得性及天然免疫反应，其可促进STAT4及INF－γ启动子和内含子结合，上调INF－γ表达；同时，IL－21与自身受体结合，参与系统性红斑狼疮、糖尿病等多种自身免疫性疾病的发生发展。有动物实验观察到，存在IL－21高表达的BXSB－Yaa狼疮小鼠表现出NS、肾小球肾炎的病症［22］。本研究显示，观察组治疗后血清IFN－γ和IL－21含量明显低于对照组。提示了昆仙胶囊治疗NS疗效确切，可有效改善NS患者肾功能，可能机制在于其对机体免疫炎症反应的抑制调节作用。

综上所述，昆仙胶囊在NS治疗中疗效确切，安全性高，可有效改善NS患者肾功能，降低机体IFN－γ、IL－21水平。