孙晨，江亚南，赵继敏

（1.郑州大学医学院 临床医学系，河南 郑州 450001；2.郑州大学基础医学院 病理生理学系，河南 郑州 450001）

2020年1月，世界卫生组织（WHO）、中国疾病控制中心及国内外科学家从武汉市不明肺炎患者样本内分离，并经基因测序发现一种从未在人类中出现的β冠状病毒属病毒，研究人员将其命名为2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus, 2019-nCoV）[1]。2020年2月11日国际病毒分类委员会将新型冠状病毒的正式分类名定为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARSCoV-2）。作为感染人类的第7种冠状病毒，SARSCoV-2不同于SARS-CoV和MERS-CoV，其传播能力强，波及范围广，自新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-19, COVID-19）爆发以来，迅速蔓延至全国多个省市及世界多个国家，对人类生命健康造成威胁。为了更深入地了解COVID-19，本文从SARS-CoV-2的特性、COVID-19的流行病学表现、治疗药物研发和应用等进行综述。

1 冠状病毒与SARS-CoV-2

冠状病毒作为自然界广泛存在的一大类病毒，具有冠状外表囊膜，基因组为阳性单股正链RNA，属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属。其中，冠状病毒科分为3个属，即α、β、γ属。对人类致病的冠状病毒主要集中在β冠状病毒属，如SARSCoV、MERS-CoV，近期对COVID-19患者样本进行基因测序发现的SARS-CoV-2也属于β冠状病毒属。2003年以来，在SARS-CoV的天然贮存宿主BATS1-4中陆续发现了大量可能感染人类，并造成严重急性呼吸综合征的冠状病毒（SARSr-CoV），SARS-CoV-2属于SARSr-CoV，是造成COVID-19流行的病因。其他冠状病毒对人类也有传染性，如MERS-CoV通过直接接触骆驼传播给人类[2-3]。

2 冠状病毒的天然宿主和中间宿主

多种冠状病毒的发现与溯源研究证实，作为世界上携带病毒最多的动物之一，蝙蝠是多种冠状病毒，如SARS-CoV、MERS-CoV、猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）的主要自然宿主[4]；也是许多其他病毒的自然宿主，如埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒等，其携带的某些病毒可跨物种传播至家畜并造成严重疾病。石正丽的团队[5]和HU等[6]的团队证实SARS-CoV通过中间宿主果子狸传播给人类。通过基因组测序发现从患者和骆驼身上分离到的MERS-CoV序列完全相同；血清学数据表明，在人感染发生之前，MERS-CoV已在骆驼中传播，以上病毒来源研究证实，骆驼可能是MERSCoV的中间宿主，传染人类的直接媒介[7]。尚无证据显示SADS-CoV可进一步跨物种感染人。

2.1 SARS-CoV-2的天然宿主

2020年1月22日，王伟等[8]指出，蛇是最有可能携带SARS-CoV-2的野生动物，有最大可能性是其宿主。然而SARS和MERS病毒的传递是在哺乳动物之间进行的，蛇不是哺乳动物，这一结论受到了一些学者的质疑。紧接着石正丽的团队[9]通过临床样本测序、结构蛋白序列分析等实验，从分子水平揭示SARS-CoV-2与SARSr-CoV使用相同的受体ACE2进入细胞，基因组水平研究发现序列相似度达79.5%，同源性为96%，由此认为蝙蝠是最有可能携带SARSCoV-2的野生动物。SARS-CoV-2在Nsp7和E蛋白中与蝙蝠SARS样冠状病毒（Bat-SL-CoVZC45）表现出100%的氨基酸相似性[10]。以上研究均证实SARSCoV-2与蝙蝠冠状病毒密切相关，其天然宿主可能是蝙蝠。

2.2 SARS-CoV-2的中间宿主

北京大学朱怀球的团队[11]利用基于深度学习算法开发了病毒宿主预测，比较所有病毒在脊椎动物上的感染性模式来预测病毒的潜在宿主。结果显示蝙蝠和水貂可能是SARS-CoV-2的2个候选感染库，水貂病毒表现出与SARS-CoV-2更接近的感染模式。目前，除了哺乳动物和鸟类以外，尚未有充足证据证明其他宿主中存在β冠状病毒，这一结论有待进一步验证。2020年2月7日，华南农业大学研究团队[12]发现穿山甲中β冠状病毒的阳性率为70%，分离的病毒株与目前感染人的毒株基因组有99%的序列相似性。紧接着，管轶等[13]通过基因组测序发现穿山甲相关冠状病毒属于SARS-CoV-2相关冠状病毒的两个亚谱系，其相似性提示穿山甲应被认为是SARS-CoV-2可能的中间宿主。穿山甲可能是SARS-CoV-2的潜在中间宿主，但尚未复制合适的SARS-CoV-2动物模型，其传播机制还有待进一步阐述，故仍需要更多的工作来确定SARS-CoV-2的中间宿主。

3 COVID-19流行病学特点和表现

3.1 爆发时间特点及疫源地

秋冬季节为病毒感染和呼吸道疾病的高发季节，如SARS爆发于2002年11月，MERS爆发于2012年9月。湖北省武汉市出现不明原因的肺炎是从2019年 12月起开始的，爆发初期的大多数患者与华南海鲜市场接触有关，符合冠状病毒感染的时间特点。

3.2 传染源

目前所见传染源主要是SARS-CoV-2感染的肺炎患者，无症状感染者也可能携带SARS-CoV-2，成为传染源，因此，对这一部分人进行医学隔离14 d显得尤为重要[14]。疫情早期，传染源的流动性呈现快、远、广的特点。

3.3 病原体致病机制

2020年1月21日，XU等[15]对病毒传染人的分子作用通路的研究成果表明，SARS-CoV-2通过刺突（Spike, S）蛋白与人ACE2蛋白的识别和结合来感染人的呼吸道上皮细胞，其致病原理与SARS冠状病毒类似，由于SARS-CoV-2与ACE2蛋白的结合自由能很强，故具有很强的传染力。

3.4 疫情流行趋势

初始阶段的评估显示，SARS-CoV-2具有与SARS-CoV和MERS-CoV相似或略强的传播能力，但致死率（截至2020年2月3日，致死率为2.1%）低于SARS（9.3%）和MERS（34.4%）。SARS-CoV-2的基本繁殖数量（R0）是病毒最初可传播性的一个指标，在2019年12月12日开始流行时，估计为4.50～4.92。假设疫情不再复发，则在疫情开始后75～80 d，R0将下降到1以下，说明疫情将在3个月内逐渐消失。与SARS-CoV和MERS-CoV（0.7）相比，SARSCoV-2的R0（目前平均估计值在2.24～3.58，并且显著大于1）与SARS（最初R0为2.9，继而2.0～3.5，隔离后降至0.4）相似[16-18]（见表1）。还有研究也得出相似的结论，即SARS-CoV-2与SARS-CoV具有类似的传播能力，输入病例之后出现持续人际传播的概率为0.37[19]。

3.5 疫情流行过程

自2019年12月以来，武汉市陆续发现病毒性肺炎病例，增长趋势较大，由于中国正面临春节旅游高峰，疫情正向其他省份及境外蔓延。武汉是全国主要的交通枢纽之一，人口超过1 100万，受春运的影响，加速了SARS-CoV-2的传播，其他地区多数感染患者是与武汉相关的输入性病例。境外很快发现人传人的证据，该病例的SARS-CoV-2潜伏期可能为3 d或更短[20]，甚至出现了亚洲以外地区获得的无症状传染的COVID-19病例[21]。发病例数在2020年1月初开始迅速上升。综合近期的数据，对国内确诊、治愈出院、死亡和新增确诊患者进行统计。2020年1月30日后，肺炎确诊率逐渐下降，治愈出院率逐渐上升，死亡率处于波动状态（见图1）。截至2020年2月29日，中国内地肺炎确诊率仍在增加；由于2月12日后更改统计口径，将临床诊断患者纳入确诊病例，按照之前的统计口径，核酸检测确诊病例为1 508例，因此疫情在2月4日达到峰值，自2月4日后，新增确诊病例逐渐下降，增长趋势放缓（见图2）。

表1 3种冠状病毒流行病学特征对比（截至2020年 2月3日）

图2 中国内地肺炎疫情趋势图（截至2020年2月29日）

3.6 传播途径

3.6.1 飞沫和接触传播冠状病毒主要存在于呼吸道，经呼吸道飞沫传播和接触传播是目前报道的主要传播途径[22]。传染性飞沫和体液很容易污染人结膜上皮，眼睛暴露于SARS-CoV-2可能会引起急性呼吸道感染[23]。

3.6.2 气溶胶传播早期，中国疾病控制中心流行病学首席专家吴尊友、北京大学第一医院王贵强等接受采访表示，理论上气溶胶传播SARS-CoV-2是有可能的。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[22]将气溶胶传播纳入传播途径中，这一变化对从流行病学角度防治COVID-19至关重要。

3.6.3 粪口传播武汉、深圳等地研究人员在肺炎确诊患者的粪便中检测出SARS-CoV-2核酸阳性。研究表明，细胞表面受体ACE2不仅在Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达，而且在食管上皮细胞及回肠和结肠的吸收性上皮细胞中也被发现，SARS-CoV-2的肠道症状可能与侵袭表达ACE2的肠上皮细胞有关，消化系统可能是SARS-CoV-2感染的潜在途径[24]。这提示该病毒有可能存在粪口传播。近期，钟南山的团队表示，已经在患者粪便和尿液中分离出活体病毒，这一研究极大支持了粪口传播的可能性。

3.6.4 母婴传播冠状病毒在血液中核酸检测的阳性率并不高，2020年2月7日中华医学会王贵强表示，支持母婴传播的数据还不充分，分娩过程中产妇的分泌物等与新生儿接触传播可能性更大，母婴传播尚待进一步研究。

3.7 发病人群特点

SARS-CoV-2具有较强的传染性。通过早期确诊患者的性别和病史分析，对2020年1月1日—2020年 1月20日武汉市99例肺炎患者的流行病学调查统计，以及近日对武汉市138例COVID-19住院患者流行病学分析均得出相似的结论：免疫力低下男性更易感，老年人及有基础疾病者感染后病情较重，年龄较大患者更容易发生潜在的合并症和呼吸困难[25-26]。由于患者样本量较小，数据仅供参考。由于MERS-CoV对孕妇易感，而SARS-CoV-2与MERS-CoV致病潜力相似，研究人员推测SARS-CoV-2有可能增加孕产妇严重感染的风险，但目前缺乏妊娠期感染数据[27]。为了更好地预防COVID-19，国家卫生健康委员会指出，儿童和孕产妇是COVID-19的易感人群，婴儿也可以被COVID-19感染[28]。截至2020年2月5日，最小的确诊患者是出生仅30 h的新生儿，最大是90多岁的老年人，因此《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）》[29]修改为人群是普遍易感的。

4 临床表现

早期对99例武汉市COVID-19患者的临床特征分析[25]，及近日对武汉市138例COVID-19住院患者临床症状分析[26]表明，肺炎患者常见症状为发烧、咳嗽、肌肉酸痛、淋巴细胞减少等，少数患者出现头痛和腹泻，大约1/3患者存在合并症，胸部CT图像显示绝大部分患者双侧肺受累，而上呼吸道体征和症状不明显。钟南山等[30]通过对31个省/直辖市1 099例实验室确诊患者的数据分析发现，存在无明显肺部影像学异常的确诊患者，表明肺炎或不是必要临床表现，重症患者（包括血氧饱和度、呼吸频率、血白细胞/淋巴细胞计数和胸部X射线/CT表现）预示着较差的临床结局。《法医学杂志》官网发布的病逝患者尸体解剖报告提示，COVID-19主要引起以深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应，肺部严重的渗出性反应和大量黏稠的分泌物，可能是患者死亡的直接原因[31]。

5 治疗药物研发进展

与SARS和MERS一样，SARS-CoV-2也会导致严重的呼吸道疾病。目前，尚无针对这种疾病的特异性治疗方法，寻找能够对抗SARS-CoV-2的药物刻不容缓。中国科学院药物研究所针对已上市药物及“高成药性化合物数据库”“药用植物来源化合物成分数据库”进行药物筛选，发现蛋白酶抑制剂利托那韦、洛比那韦等30种可能对SARS-CoV-2有治疗作用的药物、活性天然产物和中药[32]。国内外正在开展多项随机临床对照试验，研究克力芝、瑞德西韦、氯喹等药物对COVID-19的疗效[33]。

5.1 蛋白抑制剂的研究进展

5.1.1 克力芝一种抗HIV药物，由2种蛋白酶抑制剂利托那韦和洛比那韦组成，可能对SARS-CoV-2有治疗作用[33]。研究通过同源建模，发现相对于木瓜蛋白酶，利托那韦和洛比那韦更适合与冠状病毒内肽酶C30（CEP-C30）结合，其中利托那韦与CEP-C30的结合最优，认为克力芝对COVID-19的治疗作用可能主要是与利托那韦对CEP-C30的抑制作用有关，进而阻断其增殖周期，其具体机制尚不清楚。这提示接下来对于COVID-19的药学研究应集中于研究利托那韦如何阻断这一过程及CEP-C30的催化机制等。

5.1.2 格瑞弗森一种从红藻中提取的凝集素，能够与HIV糖蛋白120和SARS病毒S蛋白等多种病毒糖蛋白表面的寡糖相结合。刺突蛋白抑制剂格瑞弗森对于COVID-19治疗或预防的效果和递送途径需要进一步评估，目前正在进行Ⅰ期临床试验。

5.1.3 阿比朵尔、达芦那韦阿比朵尔是一种抗病毒药物，适用于流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他呼吸道病毒的感染可能也有治疗作用。达芦那韦是一种艾滋病病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂，用于治疗成人HIV感染，常与利托那韦一起使用。中国工程院李兰娟团队[34]进行的体外细胞实验显示，阿比朵尔能有效抑制冠状病毒和细胞的病变效应，达芦那韦能显著抑制病毒复制，效率达280倍。阿比朵尔已列入国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[22]。目前2种药物正在进行临床Ⅲ期实验，观察疗效。

5.1.4 氨溴索（沐舒坦）一种呼吸道润滑祛痰药，促使呼吸道表面活性物质的形成，调节浆液性与黏液性物质的分泌，促进代谢，改善纤毛运动，增强呼吸道分泌物的清除作用。2003年，ACE2被鉴定为SARS冠状病毒的功能性受体。与SARS-CoV相同，SARSCoV-2通过相同的细胞表面受体ACE2进入宿主细胞。ACE2结合剂氨溴索，有望成为用于COVID-19的治疗药物[15]。

5.1.5 奥司他韦奥司他韦作用于流感病毒表面的神经氨酸酶，通过抑制其活性阻止病毒颗粒释放，切断其扩散链。目前还没有证据表明，抗流感病毒药物奥司他韦能够治疗SARS-CoV-2感染。WHO及各国研究人员正在研究其治疗病毒感染的可能性。

5.1.6 跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）抑制剂TMPRSS2抑制剂可能用于肺炎治疗。病毒进入宿主细胞，依赖于细胞蛋白酶对冠状病毒S蛋白的启动，蛋白酶的选择可以决定人畜共患的可能性。SARSCoV-2的传播可能依赖于TMPRSS2对S蛋白的激活，TMPRSS2抑制剂阻止SARS-CoV-2进入，可有效抑制其传播[35]。美国华盛顿大学LUCAS等[36]认为，溴己新对TMPRSS2蛋白酶的抑制作用最强，目前已在国际上批准上市。卡莫司他可阻断TMPRSS2的活性，在日本被批准用于人类，今后应当考虑卡莫司他治疗COVID-19的可能性。

5.1.7 巴瑞克替尼（Baricitinib）2020年2月4日，英国伦敦帝国学院RICHARDSON等[37]研究发现，作为一种JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂，Baricitinib可用于治疗对甲氨蝶呤响应不足的中重度类风湿关节炎，预计能够降低病毒感染肺细胞的能力。

5.1.8 亲环蛋白抑制剂亲环蛋白抑制剂可能用于COVID-19的治疗。亲环蛋白是一种普遍存在的宿主蛋白，在蛋白质折叠和T细胞活化中有重要作用，参与RNA病毒如丙型肝炎病毒和西尼罗河病毒复制，这也可能适用于SARS-CoV-2。免疫抑制剂环孢素A与亲环蛋白A形成复合物，阻止病毒的核衣壳蛋白与人亲环蛋白A结合，阻断T细胞活化。有研究表明，联用干扰素和环孢素A能显著抑制多种冠状病毒在人类支气管和肺部的复制，缓解组织损伤[38]。

5.2 抗疟药

磷酸氯喹是一种广泛在抗疟疾和自身免疫性疾病中使用的药物，也是潜在的广谱抗病毒药物，被美国食品药品管理局批准上市[39]。磷酸氯喹通过增加病毒/细胞融合所需的内体pH来阻断病毒感染。对Vero E6细胞的加药时间分析表明，磷酸氯喹在SARS-CoV-2感染的进入和进入后阶段均起作用。磷酸氯喹口服后广泛分布于肺及整个身体，90%最大效应浓度值可以达到临床的要求。其除了抗病毒活性外，还具有免疫调节活性，可在体内协同增强其抗病毒作用，是一种便宜、安全的药物，使用长达70多年。因此其可能在临床上适用于COVID-19。

5.3 止泻药

5.3.1 洛哌丁胺洛哌丁胺具有在低浓度范围[半数有效浓度（EC50） 3～8μmol/L]抑制MERS-CoV、SARS-CoV和人冠状病毒229E（HCoV229E）复制的抗病毒活性，已经获得WHO批准。药物动力学研究结果表明，口服洛哌丁胺能很好地从肠道吸收，超过1%药物进入体循环[38]。

5.3.2 硝唑尼特已经获批治疗腹泻的硝唑尼特表现出抑制MERS-CoV等冠状病毒核衣壳蛋白表达的抗病毒活性。洛哌丁胺、硝唑尼特可能为治疗SARSCoV-2等人畜共患病冠状病毒感染患者提供新的 选择。

5.4 核酸合成抑制剂

5.4.1 瑞德西韦一种腺苷类似物，可整合到新生的病毒RNA链中，取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而起到抗病毒作用。瑞德西韦最近被公认为是针对培养细胞、小鼠和非人类灵长类动物模型中的多种RNA病毒（包括SARS-CoV, MERS-CoV）感染的抗病毒药物。在非人灵长类动物中可达到其工作浓度即EC50 0.77μmol/L，还可以有效抑制人肝癌Huh-7细胞中的病毒感染。Science报道了瑞德西韦用于COVID-19治疗的可能性[40]。NEJM杂志发布了首例应用瑞德西韦治疗的结果，患者最初为轻症，第9天进展为肺炎，随后用瑞德西韦治疗，治疗后该患者病情获得快速好转[41]。目前还需进行随机对照临床实验明确该药和其他药物协同治疗COVID-19患者是否有效和安全。目前正在开展对COVID-19的Ⅲ期临床随机双盲对照实验，不同于先前的分组1∶1，即1份治疗用药，1份对照组，这次分组采用2∶1，参与研究的患者有66%的机会使用瑞德西韦，这种分组方式可能使重症患者得到很好的救治。

5.4.2 利巴韦林作为一种肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，利巴韦林可阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，抑制核酸从头合成。利巴韦林已在临床上与干扰素（IFN）联合用于治疗SARS-CoV、MERS-CoV、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒感染患者，同时应注意其不良副作用[42]。这款药物能否对新冠病毒产生足够的活性尚未确定。

5.4.3 吉西他滨作为胞嘧啶核苷衍生物，吉西他滨能够抑制从头合成必需的核糖核苷酸还原酶，阻止嘧啶生物合成。其体外实验显示具有抗流感病毒、MERS-CoV和SARS-CoV的活性[38]。这个化疗药物能否抑制新冠病毒有待进一步研究。

5.4.4 法匹拉韦一种已经获批上市的用于治疗禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒和埃博拉病毒感染的鸟嘌呤类似物，其作用靶点是病毒RNA依赖的RNA聚合酶。目前，这款药的抗病毒疗法已经进入临床试验阶段。

5.5 IFN

IFN被美国食品药品监督管理局批准用于丙型肝炎的治疗。体外研究表明，IFN-β1a（EC50 1.37 IU/ml） 可能比IFN-α、IFN-γ更有效，与IFN-γ联合使用对SARS-CoV有协同作用。IFN联合利巴韦林也曾因治疗效果好被广泛使用[38]。

5.6 单克隆抗体的抗病毒作用

首次报告SARS-CoV特异性人类单克隆抗体CR3022可以与SARS-CoV-2 RBD有效结合，其表位在SARS-CoV-2 RBD中不与ACE2结合位点重叠。因此，CR3022有望被单独或与其他中和抗体联合开发，作为候选疗法用于预防和治疗COVID-19。一些针对SARS-CoV进入细胞的受体ACE2结合位点最有效的SARS-CoV特异性中和抗体（m396，CR3014）未能结合SARS-CoV-2的S蛋白，而CR3022却能够产生很强的结合，表明CR3022是目前比较有潜力成为抗SARS-CoV-2的药物[43]。

5.7 恢复期患者血清的治疗作用

来自恢复期COVID-19患者的血清能够阻止SARS-CoV-2的进入[35]，因此，“康复者血浆治疗”或可适用于病情进展较快、重型和危重型患者[22]。

5.8 发挥中药优势，寻找对症中药

中药曾在SARS期间发挥重要作用。金银花中的microRNA-2911（miR-2911）能够调控哺乳动物靶基因的表达，在多种流感病毒基因组具有结合位点，能够抑制甲型H1N1流感病毒；H5N1、H7N9型禽流感病毒在小鼠模型中的复制，降低感染引起的死亡率，并且在金银花煎剂中稳定存在[44-45]。在此次公布的SARS-CoV-2的基因组上，已经发现了179个可能的miR-2911结合位点。黄柏、大青叶、中国绿茶中富集与金银花中相同高浓度的miR-2911。因此，金银花、黄柏、大青叶等能够用于COVID-19的预防与早期治疗。对于成人病毒性肺炎，痰热清注射液在治疗有效率、胸片改变时间、平均住院天数方面有优势。针对此次疫情，国家卫生健康委员会推荐，根据中医辨证施治的原则和指导，处于医学观察期乏力伴有发热患者，可选择使用清肺排毒汤、金银花颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、防风通圣丸、血必净注射液等中成药[22]。

5.9 疫苗研发进展情况

疫苗是抵御冠状病毒等一系列传染病的有效手段，疫苗研发一直是社会各界关注的发展方向。2020年 1月23日，PAULES等[46]表明，候选疫苗有望在3个月后展开人体临床试验。2020年2月3日，李兰娟等分离到8株SARS-CoV-2毒株，相比SARS极大地缩短了疫苗研制时间。WHO总干事谭德塞2020年2月11日表示，疫苗有望在18个月内准备就绪，目前仍需竭尽全力防控病毒。

6 建议与展望

自SARS爆发以来，南京市采取一系列措施积极做好传染病预防工作，优化医疗资源，将公共卫生医疗中心作为定点收治传染病患者的医疗机构，进行集中救治，做到有备无患，预防为主，被称为南京“小汤山”。随着武汉疫情蔓延，全国各地纷纷加快了“小汤山”模式医院、隔离病房等集中收治新冠患者医疗机构的建设，加快防疫基础设施的建设步伐。今后应当进一步提高面对突发公共卫生事件的管理能力，强化我国公共卫生体系建设，落实预防为主的方针；加强病毒长期化研究，加快药物研发和临床应用，科学研究服务于防控疫情大局；培养忧患意识，防患于未然，从根本上完善公共卫生及重大疫情管理体制，争取尽快打赢疫情阻击战。