雷宇 曾清 程纬民

[摘要] 非输血依赖型地中海贫血是一种慢性溶血性疾病，急性发作期间需要控制溶血和输血，平时则要注意祛铁治疗。在总结历代医家中医辨证论治上，同时结合现代医学理论理清肾虚以及瘀血的关系后，现代中医学者对非输血依赖型地中海贫血患者进行中医辨证凝炼，并提出急则治其标、稳定期标本兼治的序贯治疗方法，进一步提高患者血色素，从而减少输血频率以及铁沉积，达到显著提高中医治疗效果、改善患者生存质量的目的。

[关键词] 地中海贫血;标本兼治;铁过载;肝纤维化

[中图分类号] R556          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（b）-0133-04

Treatment based on manifestation and root cause of disease of patients with non-transfusion dependent thalassemia

LEI Yu   ZENG Qing   CHENG Weimin

Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530023， China

[Abstract] Non-transfusion dependent thalassemia is a chronic hemolytic disease. During the acute attack， hemolysis and blood transfusion should be controlled， and iron removal should be paid attention to at ordinary times. After summing up the treatment based on syndrome differentiation of traditional Chinese medicine of doctors of all dynasties and combining the modern medical theory to clarify the relationship between kidney deficiency and blood stasis， modern Chinese medicine scholars take treatment based on syndrome differentiation and refining for the non-transfusion dependent thalassemia patients and put forward the sequential therapy of treating the tip at the acute condition， treating both manifestation and root cause of disease at stable period and further improve the patient′s hemoglobin to reduce the frequency of blood transfusion and iron deposition， so as to achieve the goal of improving the therapeutic effect of traditional Chinese medicine and the quality of life of patients.

[Key words] Thalassemia; Treating both manifestation and root cause of disease; Iron overload; Liver fibrosis

地中海貧血是因为人体内调控珠蛋白合成的基因发生功能缺陷，导致体内珠蛋白平衡破坏，从而引起溶血性贫血。目前该病在世界上主要流行于地中海流域以及东南亚区域，而在我国的广西、广东、海南、湖南等南方各省都有一定数量的携带者以及发病人群[1]。根据患者发病症状的严重程度，地中海贫血可分为轻型地中海贫血（地中海贫血携带者）、中间型地中海贫血非输血依赖型地中海贫血、重型地中海贫血（输血依赖型）。地中海贫血携带者仅仅有轻度贫血而没有明显临床症状，而重型地中海贫血患者往往在2～3岁幼童时期就出现重度贫血，该类患者一般每个月需要进行输血，从而发生输血依赖性铁过载。如果患者没能及时得到输血或者输血不规律则会引发机体发育不良（引起严重贫血），同时会伴随着肝脏和脾脏肿大。中间型地中海贫血临床症状严重程度介于两者之间[2]。查阅相关中医经典，根据目前对地中海贫血的临床症状描述所见，将该病归属于“血证”“血虚”“虚劳”“童子劳”“虚黄”“积聚”等范畴。本病与禀赋薄弱、体质不强密切相关。《灵枢·经脉》说：“人始生，先成精。”父精母血乃构成胚胎发育的初始物质。父母体虚、遗传缺陷、胎中失养、孕育不足是造成禀赋薄弱的主要原因。就本病而言，正因父或母患有此症，才孕育出地中海贫血的胎儿。

1 常见的地中海贫血类型与临床症状

目前临床上常见的中间型地中海贫血有三大类：β-地中海贫血杂合子、HbE/β-双重杂合子地中海贫血和α-地中海贫血。中间型地中海贫血的贫血程度较重型轻，由于此类患者贫血，血红蛋白波动在60～100 g/L，机体携氧和抵抗力比正常人要偏差，同时机体反复慢性溶血，因此容易继发一系列急慢性病变。

现代遗传学研究，常见的中间型地中海贫血患者基因型与父母中的一人相同，此外，部分中间型地中海贫血患者基因型为父母双亲基因型的双重杂合。从临床症状上来看，患者父母临床症状往往不明显，而患者本身的临床症状往往比父母严重。造成子代和父母的临床症状差异可能与患者发生了基因突变又或者珠蛋白形成过程中的某些修饰蛋白成分等密切相关。

中间型以及重型地中海贫血患者在感染急性期容易出现咳嗽、腹痛、腹泻、呕吐、尿频尿痛等感染相关症状，而在非感染期常常会反复伴随乏力、眩晕、胸闷、气短、腹胀、胁痛、黄疸、骨痛、骨软、小腿溃疡等临床表现。中间型地中海贫血其贫血、肝脾大、面部改变、骨骼改变均较重型为轻。而轻型地中海贫血患者而因为轻度贫血造成携氧下降，较正常人体力耐力稍不足而无明显临床症状。最近的研究发现，地中海贫血患者甚至因为铁代谢的异常导致神经元功能异常导致铁过载可以诱发神经细胞突触断裂，线粒体功能下降以及认知功能障碍[3-4]。

2 非输血依赖型地中海贫血的中医治疗

2.1 非输血依赖型地中海贫血的具体临床表现

对于非感染时相的稳定期，非输血依赖型地中海贫血患者长期贫血，表现出组织长期缺氧的慢性表现，如乏力、胸闷、气短、头晕等心肺相关系统表现，同时受贫血、铁过载、无效红细胞生成等多重因素影响出现肝功能受损导致功能异常，严重者甚至出现肝硬化以及巨脾，从而出现腹胀、胁痛、黄疸等消化系统症状。此外，地中海贫血由于贫血以及代偿造血机制可以出现髓外造血，因此可以出现骨软、骨痛以及小腿溃疡，严重时压迫可以导致截瘫。

地中海贫血患者由于存在贫血，红细胞携氧能力下降导致机体免疫功能偏低，一般容易引起急性的感染期，从而加重溶血。常见的相关感染表现如下：呼吸道相关感染-咳嗽，消化道相关感染-腹痛、腹泻、胃痛、呕吐等症状，泌尿道相关系统感染-尿频、尿痛以及淋证发作等。

随着患者的成长与疾病的逐渐进展，非输血依赖型地中海贫血由于无效红细胞生成抑制自身铁调素，导致肠道大量重复吸收铁，从而出现铁过载，过量的铁沉积于心脏、肝脏、肺脏、内分泌等腺体以及皮肤，可以导致慢性心功能不全、肝脏纤维化、肝硬化、肺含铁血黄素病、甲状腺功能亢进症、糖尿病等一系列相关疾病[5-7]，同时出现肝脾肿大、心脏扩大等临床体征。而在3大类非输血依赖型地中海贫血当中，由于无效红细胞生成的因素，中间型β-地中海贫血相应临床症状比中间型α-地中海贫血要重，而中间型β-地中海贫血和HbE的双重杂合子地中海贫血患者比一般中间型β-地中海贫血更重。

2.2 非输血依赖型地中海贫血的中医病因病机

祖国医学认为，非输血依赖型地中海贫血患者肝脾肿大以及黄疸的出现与脾胃虚弱密切相关。肾虚肾精亏乏，无以主骨生髓藏精，肾虚先天不充，则后天不储，如《医述·虚劳》所说：“肾气虚者脾气必弱。”脾肾两虚，精不化血，脾不化气生血，致使气血亏虚。《灵枢·海论》曰：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所视。”气血亏损日久则不能滋养经脉与五脏六腑，脏腑失养则成虚劳，虚劳日久，气不行血则瘀血内停。因此目前对该病的中医认识为“先天禀赋不足，肾虚髓损，脾胃运化失司，精血化生无源，气虚血瘀”。

重型地中海贫血患者由于输血以及铁调素的抑制很快出现铁过载[8]。非输血依赖型地中海贫血患者随着时间的推移还是会逐渐出现铁过载。如果不及时祛铁治疗则会逐渐出现肝脏纤维化、肝硬化、肺含铁血黄素血症、心功能下降，导致患者的生活质量下降。肝纤维化是各种肝损害反复出现或持续存在的发展到肝硬化之前的可逆转的病理改变阶段，从铁过载沉积的发生时间来看，铁沉积于肝脏先于心脏，因此减少铁沉积副作用首要保护肝脏，保护肝脏就是要通过血液循环减少过多的铁带来的氧化作用。

祖国医学认为肝脏纤维化属于“癥积”范畴，该病是由于或先天不足，或感受疫毒，又或者情志郁结，或劳欲过度等伤及肝经，久病体虚或痰瘀损及肝络，则发为癥积于腹部。目前中医学认为脾胃运化主气血的生成，而气血的运行调节则主要依靠肝脏的疏泄功能，如果肝脏的疏泄功能失调则容易引起气滞血瘀导致血脉瘀滞，肝血瘀滞肝络则成为癥积。

2.3 非输血依赖型地中海贫血急性感染期辨证论治

非输血依赖型地中海贫血患者常因急性溶血住院输血治疗，在临床上最常见的诱因是各种不同部位的感染。其中上、下呼吸道的感染最常见，按照中医咳嗽中“外感”辨证论治，一般分为风寒、风热、风燥常见的3种类型，治疗上分别以三拗汤和止嗽散、桑菊饮，或者以清燥救肺汤加减。如腹痛、腹泻、胃痛、呕吐、消化道相关感染等，按照胃痛、呕吐、泄泻等相关中医内科疾病辨证论治。 胃痛可分为胃气瘀滞、胃阴不足、胃络瘀血、肝胃不和、脾胃虚寒这5种常见的中医证型。常常分别以香苏散、益胃汤、失笑散和丹参饮、小柴胡汤、理中汤加减。

腹泻可分为内伤泄泻和外感泄泻，而在感染急性期参照外感泄泻辨证论治，常见的有寒湿证、湿热证、暑湿证3种辨证，分别给予藿香正气散、葛根黄芩黄连汤、清暑益气汤加减。呕吐常见的外感辨证有外邪犯胃、肝气犯胃、痰饮内停这3种，一般采用藿香正气散、柴胡疏肝散、小半夏汤加减。尿频、尿痛等泌尿道感染参照中医淋证辨证，常见的可分为热淋、石淋、血淋、气淋等辨证。常用的代表方为八证散、石韦散、小蓟饮子、沉香散。

2.4 非输血依赖型地中海贫血慢性稳定期辨证论治

2.4.1 非输血依赖型地中海贫血慢性期肾虚为本  对于慢性期地中海贫血患者，目前国内部分医家参考中医肾藏精生髓、精血同源的理論，运用补肾益髓填精法，以滋补肝肾、益髓生精，以精生血为主要治疗原则，同时辅以益气健脾、除瘀退黄之法[9]。目前多采用桂附地黄丸或者左右归丸进行加减。左归丸源于《景岳全书·新方八阵》，是在传统的六味地黄丸的基础上加入鹿角胶、牛膝、枸杞子、龟板胶、菟丝子组成。考虑到地中海贫血患者先天不足，阴阳俱虚，方中龟板和鹿角胶配合使用可起到填髓益精、滋阴补阳的功效。吴志奎等[9]在此基础上提出“肾藏精生髓”理论，在地中海贫血高发地区的广西、云南与贵州等地用补肾益髓法的代表方益髓生血颗粒治疗，总有效率为92.9%，之后进一步随访发现，地中海贫血患者服药后血红蛋白维持显著高于口服药物前。患者头晕乏力等临床症状、体力耐力等指标均得到明显改善（P < 0.05）。

2.4.2 非输血依赖型地中海贫血慢性期血瘀为标  地中海贫血患者由于先天不足，气血亏虚，气虚不运，导致三焦气化失常。中医学认为：“上焦不治，则水泛高原;中焦不治，则水留中脘;下焦不治，则水乱二便。”若三焦不畅通，则水液的运行通道受阻，导致水湿停滞形成水湿、痰饮、瘀血等病理产物集结，病理产物夹杂阻滞腹部脉络，轻则成癥瘕，重则成为积聚。正如《读医随笔》所言：“肝气久郁，痰瘀阻络。”此外，中医学认为，肺主气，司呼吸。肺主一身之气的宣发与肃降，而肺之气根于肾，肾气虚则肺气亦不足，气不行血，则血行不畅，故气滞血瘀于肺脏形成有形之邪，进一步导致肺气虚弱导致风邪犯表。因此，从肺脏、肝脏中医学生理和病理角度分析，气滞血瘀贯穿着非输血依赖型地中海贫血患者慢性稳定期的整个疾病过程。

3 非输血依赖型地中海贫血慢性稳定期“标与本”的辨证论治

从现代医学角度而言，非输血依赖型地中海贫血分为β-中间型地中海贫血和α-中间型地中海贫血两大类，目前研究发现，这两种地中海贫血发病机制有比较大的差异以及预后[10-12]。目前大量的数据表明，β-中间型地中海贫血比α-中间型地中海贫血更加严重，更多无效造血，其分泌大量的EPO、GDF15以及ERFE等红细胞生成因子，比α-中间型地中海贫血高出近百倍，其对铁调素的抑制程度远远高于α-中间型地中海贫血。因此β-中间型地中海贫血血清铁调素浓度远低于α-中间型地中海贫血，肠道铁吸收的程度远超α-中间型地中海贫血，从而导致铁过载出现的时间更早，且程度更加严重[13-15]。因此利用铁调素抑制剂从而减轻铁吸收成为现代医学治疗铁过载的新靶向药物[16]。

在体外培养的造血干细胞培育过程中，大剂量铁剂导致铁过载出现后，体外培养的干细胞大量凋亡，同时伴随细胞体内氧化因子明显升高。这些异常的氧化因子升高以后，产生氧化反应，攻击损伤细胞体内的线粒体，导致DNA结构及合成受到严重的影响。当骨髓造血祖细胞受到氧化反应凋亡增加，自体分化能力下降，从而导致造血祖细胞生成减少。此外氧化反应可以通过缺氧诱导因子通路引起自身分化功能减退，导致细胞生成障碍[17-18]。在这一系列过程中，β-中间型地中海贫血造血祖细胞较α-中间型地中海贫血造血祖细胞受到氧化因子攻击更加明显，凋亡数量明显增多。因此在非输血依赖型地中海贫血类型中，β-中间型地中海贫血更值得我们关注。

但是无论发病差异如何，这两种非输血依赖型地中海贫血患者最后都因为铁调素生成显著下降，导致机体反复吸收铁造成机体铁过载。过载的铁沉积到胰腺、心脏、肝脏和脾脏上，则常见糖尿病、肝纤维化、肝硬化及肝功能异常等。铁造成细胞氧化活动增加，进而使肝细胞坏死，由于肝脏自身修复作用，纤维结缔组织的增生与变性以及微循环障碍造成肝纤维化。因此，抗纤维化基础是抗氧化，同时改善已经具有纤维化倾向的肝脏组织微循环，治疗即从血瘀入手，以活血化瘀为关键。

目前，在非输血依赖型地中海贫血患者的中医治疗过程中，不少医家习惯以补肾为基础，同时配合补益气血药物如阿胶、枸杞等药物。《本草纲目》记载：“枸杞，补肾生精，養肝明目，强筋骨去疲劳，明目安神，令人长寿。”临床多用于血虚、萎黄、眩晕、阴虚火旺所致心烦不眠等症的治疗。《神农本草经》有记载：阿胶性平味甘，其主要入肺、肝、肾经，有滋阴补血、润燥止血、安胎的作用。誉为上品，具有补血止血、滋阴润肺的功能。其不温不燥，是传统补血要药，现代药理研究发现，阿胶提取物可以明显提高红细胞生成，并提升血红蛋白。枸杞多糖是枸杞子的主要有效成分，临床研究表明，枸杞多糖具有免疫促进和免疫调节、保肝、抗应激作用以及辐射防护等药理作用。因此将两者应用于地中海贫血患者，具有良好的促进红细胞生成、提升血红蛋白的作用。但是补益气血药物大多厚重滋腻，长期服用此类药物容易影响脾胃运化功能，脾胃运化功能失调则气血生化乏力。目前少有医家注意到这类患者气滞血瘀的特性使用行气活血药物，就算有也是配合很少量的行气药，如砂仁等。实际上目前最新的研究发现，部分中药如陈皮、葛根有着抗氧化、抗线粒体损伤的作用，从而减轻铁过载的影响[19]。

现代医学认为肝纤维化是肝硬化的前期表现，肝脏的纤维化是一个缓慢的、可逆的过程。因此，抗肝脏的纤维化治疗是阻止肝硬化发展的关键。因为瘀血可以使肝细胞微循环障碍进而导致肝细胞的逐渐坏死、肝脏纤维结缔组织的增生，因此血瘀伴随着肝脏纤维化的发展进程，目前认为在治疗肝脏纤维化的过程中，活血化瘀治疗起着非常重要的作用[20]。非输血依赖型地中海贫血患者抗肝脏纤维化的基础是在减少铁摄入和螯合多于铁排出的基础上增加抗氧化作用，而增加抗氧化的基础是增加肝脏血流循环。

《理虚元鉴》中提到：治虚有三本，肺脾肾是也。中医学认为，肺为华盖，为五脏之天，主肃降之气，脾主气血运化，可生百骸成肌肉，肾立命之根，主一身元气蒸腾。因此，目前中医辨证论治上常常把“标本兼治”用于一些慢性病合并急性发作疾病的整合治疗中，例如喘证、痰饮的治疗常常在慢性期给予标本兼顾策略，对于地中海贫血的认识，由于历史原因，报道有限，越来越多的研究表明，痰饮、瘀血也存在于非输血依赖型地中海贫血的缓解稳定期，因此这类患者不仅存在本虚证，还存在标实与本虚同在的“标本证”，如肺热伤津和瘀血阻肺并存、外邪阻肺和肾阴阳两虚同在等标本同在论。广西中医药大学第一附属医院血液科临床治疗非输血依赖型地中海贫血患者自拟予补肾活血汤，对血红蛋白提升明显，同时对于肝脏纤维化指标有一定改善，从而达到延缓患者进入肝纤维化以及肝硬化状态的目的。

4 小结

目前对于非输血依赖型地中海贫血暂无特殊治疗方法，如果出现急性溶血则控制溶血，如果患者血红蛋白低于70 g/L影响生长发育则输血治疗，如反复输血则需要规律祛铁治疗。因此对于稳定期患者能通过口服部分药物提高血红蛋白使其稳定在100 g/L左右则最为理想。标本兼治是从中医整体观出发，结合现代医学研究总结出的原则。在此理论指导下，对非输血型地中海患者给予急则治其标、慢性期给予补益肝肾、行气活血、去瘀生新同治的序贯治疗原则。

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（收稿日期：2019-09-09  本文编辑：李亚聪）