石恒冲， 车超越， 栾世方， 殷敬华, 2

（1. 中国科学院长春应用化学研究所，高分子物理与化学国家重点实验室，长春 130022；2. 威高集团有限公司，山东省医用植入器械技术重点实验室，山东 威海264210）

材料表面直接与外部相接触，其表面性质对后续应用至关重要，因此通过有效的方法来控制和调节表面物理化学性质，可使材料具有摩擦性、黏附性、浸润性、导电性、抗菌性和生物相容性等。医用材料的功能性主要通过医用材料表面与生物环境接触而表现出来，因此需要对医用材料表面进行功能化改性，否则会产生细菌引发感染或凝血引发血栓等。如：材料在介/植入体内后，细菌经入口处侵入，范德华力和静电作用使细菌吸附在材料/器械外壁上，随后沿着周围的纤维蛋白鞘蔓延入血，引起感染[1]，给患者带来重大的经济损失，甚至危及生命安全，美国每年治疗医疗器械引发感染的费用接近270 亿美元[2]。对于血液接触类材料在使用过程中首先发生的是血液中的各种蛋白质在材料表面吸附，随后会引发凝血反应、血小板黏附与激活、补体系统激活、红细胞及白细胞响应，进而形成血栓和炎症，最终导致器械应用失败[3]。基于上述问题，在材料表面调控结构组成、构建功能表面、实现低并发症和生物相容性是该领域亟需解决的重要科学问题，并且“材料表面生物功能化及改性”已列入国务院“十三五”国家科技创新规划，因此该领域具有重要的研究意义。

目前，赋予材料表面特定化学官能团，进而提供其功能性的最常见方法有：表面化学接枝改性、单分子层自组装（SAMs）、层层自组装（LBL）、多巴胺功能涂层等。

1 表面化学接枝改性

表面化学接枝改性在很大程度上增强了材料表面的功能稳定性。表面化学接枝改性主要分为“grafting to”和“grafting from”，较为常见是表面接枝聚合物刷，其类型包括均聚刷、嵌段共聚刷、无规共聚刷、交联刷、梯度刷等，各种聚合物刷所表现出的功能也有所不同[4]。苏州大学陈红课题组[5]论述了表面拓扑结构与化学接枝改性对界面生物学性能的影响；四川大学赵长生课题组[6]在聚醚砜膜表面接枝类肝素物质提高表面的抗凝血性能，可应用到血液净化领域；华南理工大学张广照课题组[7]在材料表面接枝聚电解质刷，并研究了与蛋白质特异性吸附作用；浙江大学徐志康课题组[8]将抗污功能聚合物刷接枝到材料表面并研究其氧化稳定性；西南交通大学黄楠课题组[9]通过接枝聚合物刷释放NO 来改善血管支架的生物相容性及减少体内支架的再狭窄。本课题组采用表面化学接枝构建双层高分子刷，通过对高分子刷层结构和组成的调控与设计，获得了水化驱动[10]、温度驱动[11]和细菌响应性[12]智能双层刷医用表面（图1），实现按需启动杀菌。

基于化学接枝改性方法存在如下局限性：（1）该策略相对复杂，功能化过程通常会涉及多个步骤；（2）接枝的聚合物刷厚度有限；（3）高额的制备成本以及无法在复杂形状材料/器械表面进行功能化学接枝改性。

图 1 智能双层聚合物刷医用表面Fig. 1 Responsive medical surface with hierarchical polymer brushes

2 单子层自组装

SAMs 指分子通过某些特定的基团与基底表面相互作用、从而形成一定程度上有序的单分子层结构。SAMs 由于表面结构确定，因此是研究表面物理化学性质以及表面与生物分子相互作用的理想模型。Whitesides等[13]通过SAMs 将表面化学组成与蛋白质排斥性能相关联，并总结出排斥蛋白质的化学基团应具有极性、氢键受体、非电中性的特征。SAMs 作为模型表面也可用于研究材料表面与细胞间的相互作用[14,15]。通过SAMs 法进行材料表面改性，能够简单高效地使表面具有特定化学官能团，但表面单分子层能承载的生物活性分子数量非常有限。

3 层层自组装

LBL 是利用目标物质与基底表面官能团之间的化学作用、静电相互作用或氢键与配位键等逐层交替沉积而成[16]。LBL 具有简单、多功能性纳米级控制等优点，是涂覆平面和颗粒广泛使用的技术之一，图2列举了几种利用LBL 技术制备的各种功能材料[17]。浙江大学计剑课题组[18,19]采用LBL 技术开展了一系列工作，比如释放疏水药物的涂层构建，同时详细论述了通过LBL 技术构建细胞外基质模拟表面来调控细胞行为；吉林大学孙俊奇课题组利用LBL 技术分别制备了可愈合的抗污膜[20]、纳米纤维膜[21]。但LBL 技术存在沉积层多、耗时长、稳定性较差、膜厚度有限、反复沉积过程中沉积液交叉污染等不足。

图 2 LBL 技术制备各种功能材料[17]Fig. 2 Different functional materials prepared by LBL technique[17]

4 多巴胺功能涂层

受到贻贝蛋白黏附的启发，由于多巴胺具有儿茶酚结构，能够通过氧化聚合的方式形成无基底依赖性涂层，聚多巴胺涂层中具有儿茶酚以及胺基、亚胺基基团，与其他活性物质后续反应可赋予涂层多种性能[22]，Messersmith 等[23]研究了聚多巴胺功能涂层体系，图3 为多巴胺仿生黏附机制。Caruso等[24]通过一步组装法制备单宁酸（TA）-铁（III）络合物体系，并在颗粒及膜表面进行涂层。这两类体系均利用了邻苯酚类衍生物与材料表面的多重相互作用（包括共价键和氢键、范德华力、阳离子-π等非共价键）在多种类型基材的表面实现功能化。在过去10 年里，虽然科研人员在对聚多巴胺或植物多酚涂层的研究中开辟了一种对基底表面进行修饰以获得多功能材料表面的有效途径，但聚多巴胺体系中的儿茶酚基团不稳定，极易氧化成邻苯二醌，从而使材料表面的颜色发生变化，单宁酸体系中因邻苯三酚与三价铁离子的络合作用，材料涂层颜色较深，呈棕色或黑色；另外，多巴胺的聚合过程复杂，沉积速率较慢，上述不足限制了其进一步应用，特别是在生物医学领域。

图 3 多巴胺仿生黏附的机制[23]Fig. 3 Mechanism of dopamine adhesion[23]

5 聚电解质-表面活性剂复合物功能涂层

聚电解质-表面活性剂复合物（简称聚电解质复合物）是聚电解质和带相反电荷的表面活性剂通过静电组装诱导形成的复合物，带电组分之间的静电相互作用和聚电解质主链与表面活性剂烷基链之间的疏水相互作用对于驱动分子自组装以形成有序结构贡献较大[25-27]。该复合物易于制备和分离，可构建成各种有序结构。图4 为聚电解质-表面活性剂复合物中可能排列结构的示意图[27]：通过调节聚电解质电荷密度和分布、聚电解质链性质（刚/柔性、分子量及分布、支化结构）、表面活性剂链的性质（极性基团、烷基链、极性-非极性体积比、分子量）、聚电解质和表面活性剂的电荷摩尔比和静电组装条件，可以改变聚电解质和表面活性剂静电组装行为和结构。

本课题组利用一步静电组装分别制备了聚胍-硬脂酸钠、聚赖氨酸-双（2-乙己基）磺基丁二酸钠、单宁酸-季铵盐复合物，并成功将上述复合物作为涂层制备抗菌医用导管[28,29]。其中，通过研究聚己亚甲基盐酸（PHMB）与不同阴离子反应物之间的反应，得到了理想的复合物。PHMB 的胍基通过质子化静电相互作用与带负电荷的硬脂酸钠（SS）反应得到了不溶于水的复合物PHMB-SS。通过简单的浸泡过程在医用导管的表面可以快速形成涂层，此外，该过程不会改变导管的力学性能，PHMB-SS 涂覆的导管可以杀死细菌并防止随后的细菌定植，在体外静态及动态流动条件下表现出抗生物膜形成的特性。随后，分别在体外和动物体内实验中探究了涂层的生物相容性，在模拟的人类环境中证明涂层的长期稳定性。动物体内实验中验证了涂层的抗菌性能（图5）。这种制作方法简单且所制备的涂层具有多种优异性能，为表面改性提供了新的方法，但聚电解质复合物涂层通过疏水或范德华力与基底材料相互作用力弱，涂层易脱落，以及在电解质条件下不稳定，作为医用涂层很难满足长效性需求。

图 4 聚电解质-表面活性剂复合物可能排列结构的示意图[27]Fig. 4 Possible arrangements in surfactant-polyelectrolyte complexes[27]

图 5 一步静电组装聚胍-硬脂酸钠复合物及抗菌涂层[28]Fig. 5 PHMB-SS complex by one step electrostatic assembly and its antibacterial coating[28]

6 总结与展望

上述医用涂层的构建均取得了较好进展，为其在介/植入医疗器械使用过程降低并发症提供了很多思路及指导方法，但仍然存在一些局限性或不足。未来低并发症医用涂层的研究重点有以下几个方面：（1）医用涂层多功能化，兼具抗菌、抗血栓、生物相容性等；（2）医用涂层无色、稳定、对基底和形状无依赖性；（3）医用涂层构建方式简单，易于工业化。