沈 洁，郑敏霞，谢升阳，孙彩华

（浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006）

2019 年12 月以来，随着新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情在全国各地及境外的蔓延，世界卫生组织已将其列为国际关注的突发公共卫生事件。尽管洛匹那韦／利托那韦、利巴韦林、阿比多尔[1]等西药已用于临床治疗新冠肺炎，瑞德西韦、氯喹[2]在体外控制新型冠状病毒方面也有效，但安全性方面有待验证，到目前为止尚无针对这种新型冠状病毒的特异性治疗方法。2020年2 月18 日，国家卫生健康委员会（简称卫健委）《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知》[以下简称“国家诊疗方案（试行第六版）”]再次强调：“各有关医疗机构要在医疗救治中积极发挥中医药作用。”中医药界积极响应，国家和各省市纷纷制订了中医药防治新冠肺炎的推荐方案，其中既有预防方案、治疗方案，也有针对轻型、普通型、重型、危重型及恢复期各型各期的方案，组方各不相同。本研究中基于Apriori 关联规则挖掘算法和PCA 聚类分析算法，以数据驱动方式对这些中医药方案的组方规律、用药特点进行分析，为治疗新冠肺炎的中药配伍机制研究和复方中药开发提供支持，以更好地服务于新冠肺炎的临床治疗。

1 资料与方法

1.1 资料来源及标准化处理

主要以2020 年2 月19 日前国家及上海、浙江、广州、四川、吉林等地发布的中医药防治新冠肺炎诊疗方案为代表，收集防治新冠肺炎不同时期（预防／医学观察期、轻症期、中期、重症期、危重症期、恢复期）的中药方剂共52 张，将其组方药材等信息录入Excel 表，并为每张方剂编号。由于部分药材因炮制方法、产地等不同而名称不一致，故按2015 年版《中国药典（一部）》中的命名进行标准化处理。

1.2 数据分析

组方的高频药物关联规则挖掘采用Apriori 算法，支持度为包含某种药材组合的方剂数量与全部方剂数量的百分比，置信度（药材A→药材B）为包含药材A 的方剂中包含药材B 的频率，提升度（药材A→药材B）为包含药材A 的方剂中包含药材B 的频率与全部方剂包含药材B 的频率之比。仅以置信度为指标发现的关联规则，通常是由于药材B 本身使用频率较高引起的，而提升度则体现了药材A 对药材B 在方剂中出现概率的提升能力，故同时考虑提升度这一指标，能更好地挖掘潜在配伍规律。提升度（A→B）＝置信度（A→B）／ 支持度（B）。

不同治疗时期的处方相似性与差异性分析采用PCA聚类分析法，以每个治疗方案中的每张处方为样本，每张方剂中所含药味为指标，有则记为1，无则记为0，建立多变量数据文件，采用组平均法进行样本PCA 聚类分析。

2 结果

2.1 药物使用频次

经统计，52 张新冠肺炎防治方剂中，共涉及药材168 味，出现频次531 次，使用频次≥5 的药材有35 味，共出现276 次，占总药次数的51.98%。将这35 味药材称为高频药材，详见表1。

2.2 中药配伍

52 张新冠肺炎防治方剂中，常用的2 味药材组合、3 味药材组合、4 味药材组合情况见表2 至表4。

表1 52 张新冠肺炎防治方剂中的高频药物（频次≥5）

表2 52 张新冠肺炎防治方剂中常用的2 味药材组合（按支持度排序）

表3 52 张新冠肺炎防治方剂中常用的3 味药材组合（按支持度排序）

2.3 组方关联规则分析

以Apriori 算法挖掘新冠肺炎防治中药的潜在配伍规律。频次大于7、支持度大于10%、置信度大于80%且提升度最高的2 味或3 味药材组合见表5。支持度表示前者和后者同时出现的概率。置信度是指前者出现时后者出现的概率。置信度大于80%，说明表格中箭头左侧的药材出现在复方中时，该复方含有箭头右侧药材的概率大于80%，提升度越高，箭头两侧药材配伍使用与单独使用概率之比越高。

表4 52 张新冠肺炎防治方剂中常用的4 味药材组合（按支持度排序）

表5 52 张新冠肺炎防治方剂2 味或3 味药材关联规则分析（按提升度排序，%）

2.4 处方聚类分析

通过对新冠肺炎不同时期防治中药方剂进行PCA聚类分析，预防／医学观察期、轻症期、中期、重症期、危重症期、恢复期的处方差异性和相似性详见图1。中医证型的不同时期，处方差异较大。PCA 建模后，划分为6类，对应了6 个不同的临床防治阶段。

3 讨论

3.1 高频使用中药

本研究发现，藿香在新冠肺炎防治中药方剂中出现的频率最高，超过30%。藿香味辛、性微温，具有化湿、止呕、解表功效，为芳香化湿要药。《本草正义》曰：“藿香芳香而不嫌其猛烈，温煦而不偏于燥热，能祛除阴霾湿邪，而助脾胃正气。”《名医别录》曰：“疗风水毒肿，去恶气，疗霍乱，心痛。”藿香外能散表邪，内能化湿浊，辛散而不峻烈，微温而不燥热，为外感风寒、内伤生冷而致恶寒发热、头痛、脘腹痞闷、呕吐泄泻者之要药。中医认为，新冠肺炎的发病原因主要为疫毒，即“感天行之疠气”，主要为寒湿疫[3]。因武汉环境因素、致病因素和本病发展过程均可“助湿”，故藿香在新冠肺炎防治方剂尤其是在预防／医学观察期和轻症期阶段的占比最高，以解表化湿，有效阻止寒湿疫毒入里。

图1 52 张新冠肺炎防治方剂的聚类分析

3.2 高频使用中药配伍

甘草、连翘、陈皮、金银花、苍术、黄芩、茯苓、生石膏、厚朴、草果、苦杏仁、生麻黄这几味中药使用频率超过了15%，相互配伍主要有金银花-连翘、苦杏仁-生石膏、陈皮-茯苓、苍术-厚朴、苍术-生麻黄-草果、苍术-厚朴-草果-藿香。金银花与连翘配伍使用，源于清代吴鞠通《温病条辨》中的方剂银翘散，具有辛凉透表、清热解毒功效。吴鞠通称：“此方之妙，预护其虚，纯然清肃上焦，不犯中下。”服用金银花、连翘等宣畅上焦热邪的中药使得体内热邪通过肺和皮毛透散，应对新冠肺炎患者的发热症状。苦杏仁与生石膏配伍使用，源于《伤寒论》中的方剂麻杏石甘汤，能清肺热，多用于热邪壅肺之气急喘促者，新冠肺炎中期患者肺气郁闭加重，多表现为高烧不退、胸闷、咳嗽有痰，以宣发肺气、清热解毒、通腑泄热为治疗原则[4]。新冠肺炎中期的治疗方案中，无论是疫毒闭肺证、湿毒郁肺证，还是热毒闭肺证，都使用了苦杏仁-生石膏这组药对，以清肺平喘。陈皮-茯苓配伍较多地出现于新冠肺炎恢复期的治疗方案，适用于肺脾气虚型患者。由于“湿毒”是新冠肺炎的病理核心，基本病机特点为“湿、毒、瘀、闭”，在整个防治周期中，化湿药组合“苍术-厚朴、苍术-生麻黄-草果、苍术-厚朴-草果-藿香”的高频出现，也符合中医辨证论治、标本兼治的基本内涵。

3.3 处方相似性与差异性

通过处方聚类分析发现，用于防治新冠肺炎的52 张中药方剂大致分为6 类，基本符合新冠肺炎的临床分期（预防／医学观察期、轻症期、中期、重症期、危重症期、恢复期）。

预防／医学观察期：处方的差异性不大，尤其是处方102（金花清感颗粒）和处方105（防风通圣丸）、处方103（连花清瘟胶囊）和处方106（生黄芪、防风、生白术、金银花、藿香、苏叶、鲜芦根、生甘草）、处方107（玉屏风散）和处方108（除湿防疫散），组分几乎重叠，说明2 张处方的相似性很高。102 处方和105 处方都具有解表邪、清热解毒功效，103 处方和106 处方具有清瘟解毒泄热功效，可用于新冠肺炎医学观察期高风险人群的预防和治疗。107 处方和108 处方能益气固表、健脾除湿、提高机体免疫力，可用于普通人群的预防。

轻症期：处方既有相似性，也有一定差异性，这与国家和地方之间、各省市之间、南方和北方地区之间的防治侧重点、地域气候、用药习惯相关。处方203（荆防败毒散加减）和处方205（苍术、陈皮、厚朴、藿香、草果、生麻黄、羌活、生姜、槟榔）的相似性较高，用于新冠肺炎轻症期湿毒郁肺型患者的治疗，对临床表现为发热或未发热、咽干咽痛、轻咳少痰、倦怠乏力、脘痞或便溏、舌淡红、苔薄白腻、脉濡等症状有作用，这2 张处方分别是浙江和上海方案中的处方，说明地域相近，治则相似，用药也基本一致。它们与处方206 代表的国家诊疗方案（试行第六版）中湿热蕴肺证处方（槟榔、草果、厚朴、知母、黄芩、柴胡、赤芍、连翘、青蒿、苍术、大青叶、生甘草）有一定差异，后者由于加入了黄芩、知母、青蒿，清湿热力度更大，同时还具有滋阴凉血作用，适用范围更广。处方208（银翘藿朴退热方）和处方209（荆防藿朴解毒方）的相似度很高，因为这2 张处方都源于四川方案，都用于新冠肺炎轻症期，唯一区别是前者用于风热夹湿证，后者用于风寒夹湿证，针对患者体质给予辨证用药。处方202（生麻黄、生石膏、杏仁、羌活、葶苈子、贯众、地龙、徐长卿、藿香、佩兰、苍术、云苓、生白术、焦麦芽、焦山楂、焦神曲、厚朴、焦槟榔、草果、生姜）和处方206（槟榔、草果、厚朴、知母、黄芩、柴胡、赤芍、连翘、青蒿、苍术、大青叶、生甘草）均是国家诊疗方案（试行第六版）中的处方，也都用于新冠肺炎轻型期，但因治则不同，前者针对寒湿郁肺证（有咯痰、胸紧憋气临床表现）而使用了生麻黄、生石膏、苦杏仁、葶苈子等宣肺化痰中药，后者针对湿热蕴肺证（有干咳痰少、咽痛临床表现）而使用了黄芩、知母、连翘、大青叶等清热解毒、滋阴凉血中药，组方用药有明显差异。

中期：处方的差异性很大。只有处方301（杏仁、生石膏、瓜蒌、生大黄、生麻黄、炙麻黄、葶苈子、桃仁、草果、槟榔、苍术）和处方306（杏仁、生石膏、瓜蒌、生大黄、生麻黄、炙麻黄、葶苈子、桃仁、草果、槟榔、苍术、姜黄、僵蚕）的处方相似度高，因为处方301 和处方306 分别为国家诊疗方案（试行第五版）和上海方案中针对新冠肺炎中期患者提出的治疗方案，后者与前者相比，增加了姜黄和僵蚕2 味中药，增强了祛风湿痹痛和软坚散结化痰功效，这可能与南方气候湿冷、湿邪严重有关。

重症期：处方差异性很大。该期患者症状变化大，应对症治疗，需严格辨证论治，且该时期有许多中药注射剂处方，如喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液，组方各不相同、各有优势，以应对重症期变化多端的临床症状。

危重症期：处方相似性很高。因为中医诊断属内闭外脱证，国家和各地的方案都采用了参附汤处方，回阳救逆，也可用参附注射液、生脉注射液、醒脑静注射液等用于重症支持治疗的中药注射剂。

恢复期：方剂可分为两类，一类为处方601（法半夏、陈皮、党参、炙黄芪、茯苓、藿香、砂仁）、处方602（法半夏、陈皮、党参、炙黄芪、炒白术、茯苓、藿香、砂仁、甘草）、处方603（党参、生黄芪、法半夏、陈皮、茯苓、生米仁、木香、砂仁、麦冬、丹皮、炙甘草）相似，另一类为处方604（南沙参、人参、天冬、麦冬、淡竹叶、桑叶、蝉衣、地骨皮、炒苍术、炒谷芽）与处方605（南沙参、北沙参、麦冬、西洋参、五味子、生石膏、淡竹叶、桑叶、芦根、丹参、生甘草）相似。前者组方由香砂六君丸处方加减得到，用于治疗肺脾气虚型患者。后者组方中有大量的滋阴药，如南沙参、麦冬、西洋参、地骨皮等，用于治疗气阴两虚型患者。

3.4 小结

本研究中以Apriori 算法和PCA 聚类分析法对防治新冠肺炎的52 张处方进行了数据挖掘和处方聚类分析，结果反映了中医防治新冠肺炎的一些临床用药规律，发现了一些潜在的中药配伍规律、关联规则和组方原则。值得进一步从中医药理论和科学试验的角度对此进行研究，有助于现代中药处方的优化，可为新冠肺炎的中药治疗和新药研发提供参考。