余凡， 朱晓芳

(1.大连医科大学， 辽宁 大连 116044； 2.扬州大学临床医学院皮肤科， 江苏 扬州 225001)

皮肤癣菌是世界范围内最常见的真菌感染致病因子，并且在发展中国家广泛存在。不断增加的慢性复发性皮肤癣菌感染以及明显增加的对抗真菌剂的耐药性，对患者的社交、情感和经济等造成了困扰。目前皮肤癣菌感染治疗已成为全球关注的热点。

1 皮肤癣菌感染的概述

皮肤癣菌是一类嗜角质的丝状真菌，包括毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属。根据生态学特点可分为只感染人类的亲人性(如部分毛癣菌属和表皮癣菌属)和能感染动物和人类的亲动物性(如小孢子菌属和部分毛癣菌属)。感染的临床表现以及感染期间引发的免疫反应受到真菌物种的高度影响。在人类感染中，亲人性常与慢性感染有关，因为在皮肤中浸润的炎症细胞较少[1]，分泌的细胞因子有限，主要是IL-8、IL-6、IL-1β和TGF-β[2]。相较之下，亲动物性常引起急性感染，局部炎症细胞浸润密集，诱导强烈的炎症反应，分泌大量的细胞因子，除上述几种外，还包括IL-2、IL-4、IL-10和IL-15等[2]。

皮肤癣菌病是皮肤癣菌侵犯角质化组织引起的感染，如皮肤角质层、毛发和甲。根据侵犯部位的不同可以分为头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣等。感染部位根据地理位置、所涉及的菌种以及环境和气候差异而有所不同。不同菌属对不同部位的感染特异性也不同,如毛癣菌属常侵犯皮肤、甲和毛发，小孢子菌属易侵犯皮肤和毛发，表皮癣菌属嗜皮肤和甲。皮肤癣菌常局限于表皮角质层，当侵入较深层的真皮和皮下组织时，可形成肉芽肿，称Majocchi肉芽肿(Majocchi granuloma,MG)。常见报道的致病菌有红色毛癣菌、断发毛癣菌和须癣毛癣菌，临床上MG常常被误疹，需与湿疹、皮肤结核及其他深部真菌病等相鉴别。

2 治疗方案

皮肤癣菌感染治疗手段有药物、物理及手术治疗。其中药物治疗最常见，物理治疗则是近期研究的热点，纳米材料也逐渐进入大家的视野，而手术治疗因其创伤性较大，临床上较少应用。

2.1 药物治疗

皮肤癣菌感染的药物治疗包括系统或局部用药或两者的组合，具体取决于宿主的身体状态、疾病的严重程度、感染部位和致病微生物。因局部抗真菌药具有高效且无严重并发症的优势，通常被认为是浅表皮肤真菌感染的一线疗法。系统服药常用于慢性感染及甲癣中。

2.1.1 传统药物 目前用于治疗皮肤癣菌感染的传统抗真菌药物可分为以下几种类别：唑类(如伊曲康唑)、丙烯胺类(如特比萘芬)、吡酮类(如环吡酮胺)、吗啉衍生物(如阿莫罗芬)及其他。主要作用于细胞膜、细胞壁和核酸合成的过程。

2.1.2 新型药物 由于各种因素包括宿主、环境、抗真菌药物或皮质类固醇激素滥用，使皮肤癣菌感染逐年增加。因此，人们迫切需要更有效、快速、安全和更具成本效益的抗真菌药物来提高疗效。目前研发新型抗真菌药物的方案有以下几点：①对现有药物的结构进行修饰和完善；②探索新的作用靶标；③寻找具有抗真菌功效的植物提取物。

2.1.2.1 新型四唑类药物 唑类药物在临床中的应用非常常见，同时也面临着耐药菌株增加的问题。目前临床上常用的唑类药物包括咪唑类和三唑类，因其对人类细胞色素酶P450(CYP)的广泛抑制，使在临床上的应用受到肝脏、生殖毒性以及药物-药物相互作用的阻碍。新型四唑类药物，包括VT-1161、VT-1129、VT-1598等，是Viamet Pharmaceuticals公司最新研发的广谱真菌CYP51抑制剂[3]，现均已进入临床试验阶段，因其对真菌CYP51高效力及对人CYP的弱亲和力，其对人体的副作用明显减少。

VT-1161(Oteseconazole)是一种新型四唑类真菌CYP51抑制剂，可以选择性靶向真菌CYP51而不是人CYP，同时保持着对真菌靶标的高效力。VT-1161通过四唑与CYP活性位点内的血红素铁结合达到抑菌作用[4]。目前已研究出其对酵母和皮肤癣菌CYP51表现出优异的抑制效力[5]。体外试验中，VT-1161对红色毛癣菌有良好的抑制活性[6]。Garvey等[4]报道经口服给药在人类皮肤和指甲组织中VT-1161水平等于或高于血浆水平，因此，预计VT-1161在治疗皮肤癣菌感染如足癣和甲真菌病方面具有显著疗效。VT-1161表现出的强效抗真菌作用和良好的安全性，使其在临床上具有广大的应用前景。而VT-1598和VT-1129的研究重心主要集中在引起侵袭性感染的真菌上，如念珠菌属、隐球菌属、霉菌属等，对皮肤癣菌的作用效果未见详细报道。图1为三唑和新型四唑类药物VT-1161的结构式。

图1三唑类抗真菌药物基本母核(左)及四唑类药物VT-1161的化学结构(右)

Fig.1Basic mother nucleus of triazole antifungal drugs (left) and chemical structure of tetrazole VT-1161(right).

2.1.2.2 作用于新靶标的药物 因为真菌是真核生物，它们与哺乳动物细胞的相似性导致新型抗真菌药物的开发具有挑战性。为了保证安全性，就要寻找对真菌细胞更具特异性的新药理学靶标。目前，研究的靶标主要有[7]：①代谢途径的抑制剂，如乙醛酸循环、嘧啶生物合成、GPI锚定蛋白合成、铁代谢和乙酸代谢等；②信号转导途径的抑制剂，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶、钙信号通路和Ras 蛋白相关通路等；③转录因子、DNA合成、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，这一类代表了表观遗传治疗。

Oxaborole是一类新型抗真菌药，通过抑制氨酰基转移核糖核酸合成酶(AARS)来阻断蛋白质合成[8]。该类药物有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌(如红色毛癣菌和须癣毛癣菌)有较明显的抑制效果[9]。Tavaborole是第一种于2014年被美国FDA批准用于由红色毛癣菌或须癣毛癣菌引起的甲癣的局部治疗药物。

AR-12为塞来昔布衍生物，具有抑制乙酰辅酶A合成酶的作用，而乙酰辅酶A合成酶在许多真菌中是必需的，考虑可作为抗真菌药物的新靶标[10]。AR-12在体外对包括威胁生命的真菌(如酵母、霉菌等)[11]以及红色毛癣菌[10]有良好的抑制效果。此外，与氟康唑联用还能增加其敏感性。还有学者研究出 AR-12通过渗透剂能够在甲板中保持较高浓度[12]，因而有望成为治疗甲癣的新候选药物。

2.1.2.3 植物提取物 自然界中许多植物代谢产物因具有抗真菌特性而受到关注。这些天然来源的物质，可以直接应用或作为开发更好和更有效抗真菌药物的分子前体。部分研究评估了这些生物分子对红色毛癣菌的作用机制。例如，配糖生物碱α-茄碱在红色毛癣菌分生孢子与角质形成细胞系共培养期间导致erg1、erg11、mep4和mdr2基因的下调[13]，显示出抗真菌活性。咖啡酸也显示出对红色毛癣菌的抗真菌活性，其作用机制与麦角甾醇含量降低导致细胞膜损害有关，同时中度抑制异柠檬酸裂解酶活性[14]。同样地，黄酮类化合物槲皮素和木犀草素也显示出对红色毛癣菌的抑菌活性，其中，槲皮素的作用机制与麦角甾醇减少、质膜损伤和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)活性的抑制有关[15]。此外，甘草查耳酮A对红色毛癣菌也有明显的抑制作用，使编码乙醛酸循环的酶以及参与细胞壁和麦角甾醇生物合成的基因下调[14]。这些植物提取物及其衍生物有希望成为抗真菌药物的替代来源，也可以与常规抗真菌剂联用，协同增强其抗真菌活性并充当化学增敏剂以克服真菌抗药性。

2.2 物理治疗

由于部分特殊患者具有系统使用抗真菌药物的禁忌症。因此需要我们研究高效的局部治疗策略。据报道，激光治疗、光动力治疗、电离子导入疗法以及微孔技术，均取得了不同程度的成功[16]。

2.2.1 光动力 光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)是全身或局部应用光敏剂(photosensitizer,PS)，然后用适当波长的光选择性照射靶部位，以促进局部氧化应激损伤，诱导细胞死亡的治疗方法。近年来，大量研究表明PDT能够灭活大部分真菌和细菌。因此，PDT可能是传统抗真菌药物的替代治疗或辅助治疗。

近年来，已经有体外研究证实了PDT不仅对皮肤癣菌有效，对生物膜也有一定的破坏性，使之对常规抗真菌药物变得更加敏感[17]。PDT在治疗甲真菌感染中，甲的预处理是一个非常重要的程序，以利于光敏剂的渗透和辅助光源穿透甲板到达甲床和甲基质的真菌菌落，从而提高PDT的临床效应。

PDT是一种很有前途的局部治疗方法，安全性高，只有轻微的局部副作用(包括照射期间的烧灼感、红斑、疼痛、水肿和水疱)，不存在真菌耐药性。该方法对系统治疗有禁忌的患者有很大的优势，但迄今为止还没有针对皮肤癣菌感染的最佳PDT方案，且其抗真菌的作用机制无明确定论。在评估PDT的功效时，必须考虑PS的类型、浓度、作用时长和照射光子强度，这些都需要进一步的研究来标准化。

2.2.3 其他 电离子导入疗法以及微孔技术都是通过增加外用药物渗透性来增加疗效，常用于甲真菌病的治疗。

2.3 新型纳米材料

纳米材料是一类直径在1～100 nm间的超微粒子，被广泛应用于生物医学领域，其抗菌活性及抗肿瘤活性是大家关注的热点。已报道的金属(Ag、Cu)和金属氧化物(TiO2、ZnO、MgO)的纳米颗粒就显示出优异的抗菌活性，对部分真菌也有很好的疗效[21]。其抗菌机制尚未完全明确，普遍认可的机制之一就是通过调节活性氧(reactive oxygen species,ROS)的水平来发挥作用。当然，不同材料其抗菌机制不尽相同。目前纳米银和纳米氧化锌在口腔耗材及外用敷料上应用相对较多。纳米材料作为新型抗菌药物，具有多功能、高效、稳定、成本低等优势，并且其酶活性可通过控制尺寸、结构、表面形貌、组分、表面修饰等因素来优化，或者将多种纳米材料复合在一起进一步提高催化活性[22]。因为纳米材料灭菌机制涉及多方面，细菌和真菌较难产生有针对性的抗药性。因而纳米材料在抗菌中具有重要的应用潜能。

此外，纳米材料还可作为抗真菌药物的载体，增加药物的渗透性，靶向发挥灭菌作用。已经有研究发现固体脂质纳米颗粒和纳米结构脂质载体能够通过增加包裹的药物量、渗透性、药物持续释放的时间以及减少活性药物的降解来增强药物的功效[23]。这两种药物递送系统已经用于各种药物，包括克霉唑、咪康唑、氟康唑和特比萘芬等，并且目前认为是增强药物经皮渗透性和局部抗真菌治疗功效最有希望的方式。

值得注意的是，我们不能忽视纳米材料对生态及人类的影响。不过对于体内用药来说，局部皮肤外用相对安全，也更容易实现。

3 结语

皮肤癣菌是浅表真菌感染最常见的致病菌，但各种因素导致其发病率及复发率增加。同时，皮肤癣菌的耐药率也随之升高。最常见的耐药机制涉及药物摄取的减少、靶点结构的改变以及药物外排的增加。因此，开发新型药物或物理治疗成为了全球的热点。理想的抗真菌剂可以抑制潜在毒力因子，影响真菌生理学功能并且只作用于特定真菌细胞靶标。其中乙醛酸循环、FAS和热休克蛋白Hsp90因其在真菌适应性反应、生理活动和感染宿主过程中的重要性，有希望成为新型治疗靶标。具有多种抗真菌作用机制的天然化合物，为皮肤癣菌感染治疗带来希望。而纳米材料也因其多功能性和高效性而备受关注。物理治疗作为局部疗法，不良反应小，为浅表真菌感染的治疗提供了新思路，尤其是甲真菌病。但是目前这些治疗策略都处于试验阶段，还需要大量体内外研究来论证和完善。